中国抗癌协会

  概述

  为了梳理2022年度我国神经系统肿瘤的研究进展，推动神经肿瘤学科建设，更好的服务神经肿瘤临床工作，助力神经肿瘤科技创新，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会在中国抗癌协会总会的组织下，对神经系统中肿瘤领域在过去的一年中的研究进展进行总结。本报告从神经系统肿瘤所属胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、脊髓肿瘤、儿童神经肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑转移瘤七个亚专业领域对各自领域的新进展进行阐述。

  1.神经胶质瘤网络中的自主节律活动

  作为一种难治性恶性肿瘤，胶质母细胞瘤的复发九成以上见于肿瘤病灶的瘤周区域。脑癌细胞的侵袭性生物学行为和治疗抵抗的病理生理学机制一直是肿瘤学基础研究的一个焦点问题。既往研究提出了很多种假说，包括肿瘤细胞沿神经轴突周围间隙移行，肿瘤干细胞理论，肿瘤周边的组织乏氧代谢与酸性微环境，“肿瘤-神经元交互网络”等。文章[98]作者基于严密的细胞学和动物体内实验论证，提出了KCa3.1（钙激活的K+通道）通道相关的Ca2+振荡机制。作者的研究证实肿瘤细胞形成一种由“微管”相连接的动态平衡的网络。网络间信号传递依赖于钙离子（Ca2+）。网络中存在较小比例的关键节点（key hubs）细胞，驱动网络间信号传递，并维系网络的鲁棒性。这一点类似于心脏的起搏细胞，驱动心肌的自主节律。跨膜KCa3.1钾通道则会驱动胶质瘤起搏细胞中的Ca2+周期性振荡；而Ca2+振荡又反过来驱动其他细胞的MAPK和NF-κB信号通路激活，最终促进胶质瘤细胞的增殖和肿瘤扩散。

  毫无疑问，本研究提出了一种全新的理论，来诠释脑癌细胞的侵袭性生物学行为和治疗抵抗的病理生理学机制。可以预见，KCa3.1 通道阻滞剂 TRAM-34 或 Senicapoc作为脑癌的潜在治疗化合物，将成为临床转化研究的热点之一。TRAM-34(Triarylmethane-34) 是一种有效的，选择性的中电导KCa3.1抑制剂，Kd为20 nM，比作用于其他离子通道选择性高200到1500倍，且不抑制细胞色素P450。同样，Senicapoc (ICA-17043) 也是一种 KCa3.1阻滞剂，它已被提议用于镰状细胞性贫血。

  本文也引发了作者两个联想，一是脑癌网络中存在的关键节点（key hubs）细胞与传统意义上的肿瘤干细胞之间存在什么关联？二是脑癌网络中Ca2+振荡机制与“肿瘤-神经元交互网络”机制存在什么关联？

  2.前瞻性临床试验将推动脑膜瘤辅助治疗

  不适合局部手术治疗或放疗的复发性脑膜瘤，仍然是脑膜瘤治疗的巨大挑战。尽管在这些情况下经常考虑全身治疗，但由于对照试验很少，关于高级别脑膜瘤结果的历史基准数据有限，因此总体上缺乏全身治疗的证据。传统的细胞毒性药物基本无效。然而，临床前数据显示抗代谢物吉西他滨（gemcitabine）具有抗肿瘤活性，但尚待进行临床试验。抗血管生成疗法，如多酪氨酸激酶抑制剂或靶向VEGF的抗体，在小型Ⅱ期临床试验和回顾性病例系列中显示了有前景的结果。然而，迫切需要前瞻性对照试验来验证这些积极的发现。此外，通过高通量标志性的表观遗传研究，揭示了目前正在研究的进一步潜在治疗靶点。最近的基因组研究已经确定了新的潜在靶点，正在进行的国家研究中进行评估。包括免疫检查点抑制剂在内的免疫治疗方法也正在进行评估，早期结果显示在一部分患者中具有很好的活性[99、100]。

  3.垂体神经内分泌肿瘤多学科诊疗新突破

  近年来，随着对PitNETs探索不断深入，已经形成多学科联合的诊疗模式，未来研究方向主要集中在遗传学，分子病理学，影像组学以及微环境学等领域。通过融合功能成像、分子成像以及影像组学大数据的人工智能辅助诊断算法的应用，建立PitNETs影像诊断的多组学方法，有助于术前分子基因型的预测，将成为影像诊断领域新的发展趋势[61]。PitNETs患者的动态风险分层目前依赖于肿瘤细胞类型和亚型、增殖活性和侵袭性，目前还没有正式的WHO分级或AJCC TNM分级系统应用于PitNETs，随着对疾病更深层次的认识和多学科的协作，未来有必要对实现肿瘤分级及提供肿瘤行为的预测模型提供病理学数据。PitNETs未来研究的目标包括确定判断疾病预后的早期生物标志物，预测治疗反应的标志物，制定最佳治疗时间、顺序和组合。通过对肿瘤的遗传机制、表观遗传学和微环境如何相互作用的研究，寻找新的治疗靶点，为免疫治疗和靶向治疗开展奠定基础，最终实现精准诊断、个体化治疗和规范化管理，改善患者远期预后将成为本领域的研究方向。

  4.免疫治疗在脊髓胶质瘤中体现潜力但仍需探索

  脊髓高级别胶质瘤的恶性度高，预后较差。由于脊髓胶质瘤难以完成全切，即使术后联合放疗和化疗，其复发率依然极高，因此新的胶质瘤综合治疗方法亟待探索。免疫治疗仍然是目前胶质瘤研究的热点，免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞、溶瘤病毒及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）疗法在一些临床前研究及临床试验中已经展现了一定的成果，表现出巨大的治疗潜力[101-103]。但由于血脑屏障、肿瘤内高度抑制的免疫微环境、肿瘤治疗靶点少等因素的存在，免疫治疗目前仍未取得突破性的进展[104-106]。因此，探索传统放化疗与免疫治疗联合，及多种免疫疗法的联合有望获得更好的治疗效果[107]。此外，国内各大中心医院可共同建立中国脊髓脊柱肿瘤数据库，系统性地加强该疾病的精准诊断和治疗，推动脊髓高级别胶质瘤的治疗上一层新的台阶。

  5.PIPAC的临床应用评价

  2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类将儿童型弥漫性高级别胶质瘤单独分类，其中儿童弥漫性中线胶质瘤（pDMG）H3K27变异亚型占到近50%，发生部位包括丘脑、中脑、桥脑（即DIPG）、延髓和脊髓等。这类肿瘤预后极差、手术意义有限，多数情况下手术目的仅仅为活检明确组织和分子病理性质、寻找可能靶向治疗的靶点。因此，近年对pDMG的研究成为热点。2022年《nature genetics》上一组pDMG的单细胞数据，揭示了pDMG相关微环境因素对肿瘤表型特点的显著影响[108]。

  pDMG的好发年龄和部位，在时、空上与儿童中线脑结构的神经细胞快速发育时期相一致。儿童快速发育的脑组织具有其独特的免疫及微环境特征，目前对其研究非常不足，比如发育中脑组织的小胶质细胞的表型特点，尚知之甚少。最新关于pDMG微环境的研究包括[108、109]：①pDMG中表达上调最显著的基因主要富集在细胞黏附、血管形成和细胞外基质的重构，而成人GBM主要为炎性相关基因表达，如单核细胞趋化以及各种趋化因子相关信号通路；②T细胞浸润极少，相较于其他儿童和成人胶质瘤，是更“冷”的肿瘤；③各种炎性因子（Inflammatory factors)表达较低、甚至缺失，仅有部分趋化因子和生长因子的表达，因此微环境中缺少各种免疫细胞的募集，NK细胞甚至比正常对照还低，其免疫抑制分子如PD-1表达也较其他胶质瘤低；④但是，pDMG的微环境中却有显著的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages,TAMs）的聚集，尽管存在明显的瘤间差异。在pDMG以及其他儿童高级别胶质瘤中，关于TAMs的研究甚少。相关研究结果包括[13,14]：①pDMG和成人DMG具有不同的转录组和表型特点，成人DMG较pDMG呈现间质样(Mesenchymal-like)转化特点，而这种不同表型很可能是由微环境中的TAMs决定的，即成人较儿童TAMs而言，年龄特异型性地高表达间质型特征基因和配体；②pDMG肿瘤细胞并不能诱导TAMs的免疫抑制表型，而其基因表达和表型特点，既不属于M1、也没有典型M2特征；③pDMG肿瘤细胞和TAMs之间，是否存在确定的相互通讯、彼此促进的调控机制，尚不明了；④pDMG中的H3.3K27M亚型（最常见亚型）较H3.1K27M亚型而言，其TAMs的M2表型特征更弱，比如更低的CD163、PD-1表达、更低的VEGF水平、IL-6和IL-10未能检出；⑤但pDMG仍然较高水平表达TGFβ、CCL2、CCL5、CXCL12(SDF-1)、CXCL8(IL-8)等趋化因子和细胞因子，理论上，这些分子诱导TAMs发挥促进肿瘤生长、侵袭和血管或血管拟态形成的作用；⑥CD47是在多种肿瘤中表达的免疫逃逸分子，在pDMG也高表达，通过结合和激活TAMs上的SIRPα受体、向TAMs传递“别吃我”的信号；通过抑制肿瘤细胞和TAMs之间的这一通路，可以将TAMs转化吞噬肿瘤细胞的表型，体内、外实验均达到抑制肿瘤生长的作用，提示诱导TAMs表型和功能转化的重要意义。综上，pDMG的肿瘤微环境中，TAMs可能有着独特的基因表达和表型特点，寻找其和肿瘤细胞之间的关键作用分子和信号通路靶点、使其向抑制肿瘤的表型转化，可能发挥“杠杆支点”的作用，将局部免疫、血管形成以及细胞生长侵袭的微环境转向抗肿瘤的特征和效应。

  国内外针对儿童中枢神经系统恶性肿瘤的机制研究以及临床试验已在逐渐深入开展，为此类患儿的未来带来生的希望，希望国内同仁继续共同努力，尤其是在探讨新的治疗策略、发现新的靶点、药物临床试验的开展等方面，争取能够获得突破性的进展，早日攻克髓母细胞瘤、室管膜瘤、DIPG等难治性儿童恶性脑肿瘤。

  6.PCNSL新诊断标志物与整合治疗

  CSF中MYD88 L265P和IL10水平诊断PCNSL：影像学检查仅能够提示 PCNSL，可靠诊断需组织病理依据。多数患者需行脑组织活检并组织病理学确诊。如果能有通过液体活检明确诊断，可以避免手术风险。接近70%的PCNSL患者伴有MYD88 L265P突变和的IL-10水平升高，但是在PCNSL的外周血中很难检测到，而CSF中MYD88 L265P突变和IL-10高水平（＞10pg/ml）对于PCNSL的检测具有很高的敏感性和特异性，有利于PCNSL快速简单的诊断，同时有利于病灶不利于活检PCNSL的诊断（如脑干）[110-112]。

  靶向药物一线与化疗整合是趋势：目前，使用于PCNSL的靶向药物包括：利妥昔单抗、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂及免疫调节剂（iMID）。与体部肿瘤相比，靶向和免疫治疗在PCNSL中的疗效仍存在较大差距。对上述问题的深入了解和阐述将有助于在今后的研究中制订科学合理的治疗策略。靶向治疗或免疫治疗联合化疗，靶向治疗联合免疫治疗可能会为PCNSL描绘出更光明的治疗前景[113-116]。

  7.脑转移瘤需要扩展SRT适应征并发展微创技术

  既往小细胞肺癌 (SCLC) 脑转移的初始放疗手段均推荐全脑放疗 (WBRT)。随着立体定向放疗 (SRT) 技术的发展及患者对神经认知功能要求的不断提高，SRT是否能作为SCLC脑转移的一线局部治疗手段成为了研究热点。根据多中心非随机队列研究FIRE-SCLC及2022年发表的Meta分析结果[117、118]，虽然相比于WBRT，一线SRT的颅内进展时间更短，但两组患者总生存无差别。随着转移瘤个数的增多，一线SRT的PFS时间逐渐缩短。因此如何筛选合适的SCLC脑转移患者行一线SRT治疗是今后研究的方向和难点。

  激光间质热疗 (LITT) 是一种微创技术，用于治疗难以切除的颅内病变，如肿瘤、放射性坏死、脑内功能区或深部核和白质的癫痫灶等。近年来其在脑转移瘤治疗中也显示出一定的疗效，由于其微创性质，对于一般情况较差，不耐受手术治疗的患者，LITT或可作为替代治疗方法[119]。此外，放射性脑坏死是放疗后非常棘手的并发症，LITT也可能成为有效的治疗手段[120]。但此技术在国内尚未广泛开展，仍需历经多年的不断研究与发展，逐步明确适应征，制定操作规范。

  总结

  神经肿瘤各亚专业领域在过去的一年取得了多项重要进展。胶质瘤领域在溶瘤病毒治疗，弥漫性中线胶质瘤诊断和治疗，FGFR抑制剂研究，纳米技术，激光间质热疗，免疫治疗取得了新的研究成果；脑膜瘤在全身靶向治疗方面有了新的选择；垂体瘤分子影像学及新的成像序列提高了成像结果对临床的帮助；脊髓肿瘤的免疫治疗也逐渐崭露头角；儿童神经肿瘤新的发病机制以及代谢组学方面的探索也在逐渐深入；PCNSL新的生物标志物以及新的治疗方案显示出了临床应用潜力；各类靶向药物在脑转移瘤中的应用也初见成效。未来需要进一步在这些方面发现更多的证据，全面助力临床肿瘤学科的高速发展。

  【主编】

  朴浩哲 辽宁省肿瘤医院

  杨学军 清华大学附属北京清华长庚医院

  陈忠平 中山大学肿瘤防治中心

  【副主编】

  马 军 首都医科大学附属北京天坛医院

  张俊平 首都医科大学三博脑科医院

  吴劲松 复旦大学附属华山医院

  高献书 北京大学第一医院

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  吴赞艺 马玉超 吕衍春

  高湉羽 姜晓兵 王镛斐

  丛玉玮 孙时斌 刘志勇

  邵凌东 陈思源 吴立权

  陈 一 赵开胜 周庆九

  周 杰 黄若凡 段 炼

  刘 备 荆林凯 林培成

  沈慧聪

  【专家顾问】（审稿专家）

  王贵怀 清华大学附属北京清华长庚医院

  刘丕楠 首都医科大学附属北京天坛医院

  肖建平 中国医学科学院肿瘤医院

  林志雄 福建三博福能脑科医院

  徐建国 四川大学华西医院

  参考文献

98. Hausmann D, Hoffmann DC, Venkataramani V, Jung E, Horschitz S, Tetzlaff SK, Jabali A, Hai L, Kessler T, Azo?in DD, Weil S, Kourtesakis A, Sievers P, Habel A, Breckwoldt MO, Karreman MA, Ratliff M, Messmer JM, Yang Y, Reyhan E, Wendler S, Löb C, Mayer C, Figarella K, Osswald M, Solecki G, Sahm F, Garaschuk O, Kuner T, Koch P, Schlesner M, Wick W, Winkler F. Autonomous rhythmic activity in glioma networks drives brain tumour growth. Nature. 2023 Jan;613(7942):179-186. doi: 10.1038/s41586-022-05520-4. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36517594.

99.Berghoff AS, Hielscher T, Ricken G et al (2022) Prognostic impact of genetic alterations and methylation classes in meningioma. Brain Pathol.

100.Brastianos PK, Kim AE, Giobbie-Hurder A et al (2022) Phase 2 study of pembrolizumab in patients with recurrent and residual high-grade meningiomas. Nat Commun 13:1325.

101. MAJZNER R G, RAMAKRISHNA S, YEOM K W, et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas [J]. Nature, 2022, 603(7903): 934-941.

102. PERSSON M L, DOUGLAS A M, ALVARO F, et al. The intrinsic and microenvironmental features of diffuse midline glioma: Implications for the development of effective immunotherapeutic treatment strategies [J]. Neuro Oncol, 2022, 24(9): 1408-1422.

103. GRADY C, MELNICK K, PORCHE K, et al. Glioma Immunotherapy: Advances and Challenges for Spinal Cord Gliomas [J]. Neurospine, 2022, 19(1): 13-29.

104. SALEH A H, SAMUEL N, JURASCHKA K, et al. The biology of ependymomas and emerging novel therapies [J]. Nat Rev Cancer, 2022, 22(4): 208-222.

105. PACHOCKI C J, HOL E M. Current perspectives on diffuse midline glioma and a different role for the immune microenvironment compared to glioblastoma [J]. J Neuroinflammation, 2022, 19(1): 276.

106. KANWORE K, KANWORE K, ADZIKA G K, et al. Cancer Metabolism: The Role of Immune Cells Epigenetic Alteration in Tumorigenesis, Progression, and Metastasis of Glioma [J]. Front Immunol, 2022, 13: 831636.

107. DE BILLY E, PELLEGRINO M, ORLANDO D, et al. Dual IGF1R/IR inhibitors in combination with GD2-CAR T-cells display a potent anti-tumor activity in diffuse midline glioma H3K27M-mutant [J]. Neuro Oncol, 2022, 24(7): 1150-1163.

108. Liu, I., Jiang, L., Samuelsson, E. R., Marco Salas, S., Beck, A., Hack, O. A., Jeong, D., Shaw, M. L., Englinger, B., LaBelle, J., Mire, H. M., Madlener, S., Mayr, L., Quezada, M. A., Trissal, M., Panditharatna, E., Ernst, K. J., Vogelzang, J., Gatesman, T. A., Halbert, M. E., … Filbin, M. G.The landscape of tumor cell states and spatial organization in H3-K27M mutant diffuse midline glioma across age and location. Nature genetics, 2022,54(12), 1881–1894.

109. Pachocki CJ, Hol EM. Current perspectives on diffuse midline glioma and a different role for the immune microenvironment compared to glioblastoma. J Neuroinflammation. 2022, 19;19(1):276.

110.陈锟,马晶晶,王迪,等. 脑脊液MyD88L265P基因突变对原发性中枢神经系统淋巴瘤预后的影响[J]. 中华检验医学杂志,2022,45(1):51-57.

111.Morales Martinez Andrea et al. Prognostic factors in primary central nervous system lymphoma[J]. Current Opinion in Oncology, 2022,

112.BOBILLO, SABELA, CRESPO, MARTA, ESCUDERO, LAURA, et al. Cell free circulating tumor DNA in cerebrospinal fluid detects and monitors central nervous system involvement of B-cell lymphomas[J].Haematologica,2021,106(2):513-521.

113.HoangXuan Khê et al. European Association of Neuro-Oncology (EANO) Guidelines for Treatment of Primary Central Nervous System lymphoma (PCNSL).[J]. Neuro-oncology, 2022,

114.Zhai Yujia and Zhou Xiangxiang and Wang Xin. Novel insights into the biomarkers and therapies for primary central nervous system lymphoma.[J]. Therapeutic advances in medical oncology, 2022, 14 : 17588359221093745-17588359221093745.

115.Nagane Motoo. [Molecular pathogenesis and therapeutic development of primary central nervous system lymphoma: update and future perspectives].[J]. [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology, 2022, 63(9) : 1145-1156.

116.Kuhlman Justin J et al. Long-Term Survival with Ibrutinib Therapy in Elderly Patients with Newly Diagnosed Primary Central Nervous System Lymphoma.[J]. Blood and lymphatic cancer : targets and therapy, 2022, 12 : 23-29.

117.Rusthoven CG, Yamamoto M, Bernhardt D, et al. Evaluation of firstline radiosurgery vs whole-brain radiotherapy for small cell lung cancer brain metastases: the FIRE-SCLC Cohort Study. JAMA Oncol 2020;6:1028-1037.

118.Gaebe K, Li AY, Park A, et al. Stereotactic radiosurgery versus whole brain radiotherapy in patients with intracranial metastatic disease and small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2022;23:931-939.

119.Kim AH, Tatter S, Rao G, et al. Laser ablation of abnormal neurological tissue using robotic NeuroBlate system (LAANTERN): 12- month outcomes and quality of life after brain tumor ablation. Neurosurgery 2020;87:E338-E346.

120.Sujijantarat N, Hong CS, Owusu KA, et al. Laser interstitial thermal therapy (LITT) vs. bevacizumab for radiation necrosis in previously irradiated brain metastases. J Neurooncol 2020;148:641-649.