中国抗癌协会

 概述

  肺癌作为中国恶性肿瘤中的主要类型，对公共卫生和患者生活质量造成了严重影响。根据2022年中国肺癌流行病学数据，肺癌发病率和死亡率持续居高不下，成为国民健康的重大威胁。为了应对这一严峻挑战，《中国恶性肿瘤学科发展报告：肺癌学科发展报告（2022版）》旨在对2022年度肺癌研究进展进行全面梳理，厘清当前学科研究现状和争论焦点。该报告涵盖了诊断、治疗、预后评估、新药研发等方面的最新研究，为临床医生和研究者提供指导。

  肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占肺癌总数的85%。本报告展望了2022年学科发展趋势，如免疫治疗、新辅助免疫治疗的挑战与展望、免疫检查点抑制剂新型联合治疗模式的探索、MET蛋白过表达晚期NSCLC的治疗策略和国产首创类药物迎来新曙光：ADC与双抗治疗肺癌等。

 1. 不可切除III期NSCLC: 免疫+化疗诱导治疗展现潜力

  对于不可切除III期NSCLC，同步放化疗/序贯化放疗后免疫巩固治疗是目前的标准方案。多项可切除NSCLC的新辅助免疫+化疗的临床研究结果显示：新辅助免疫+化疗的病理完全缓解率明显优于传统的新辅助化疗，而且有生存的获益。因此对于不可切除III期NSCLC，将免疫治疗前移至根治性放疗前，特别是只能行序贯化放疗的患者，有可能进一步提高疗效，甚至使原本不可手术的患者获得手术机会。在2022年欧洲肿瘤内科学会的会议上，吴一龙教授团队报道了一项II期临床研究[21]，对没有EGFR/ALK突变的III期不可切除NSCLC患者，给与SHR-1701（靶向PD-L1和TGF-βR的双特异性抗体）±化疗。SHR-1701+化疗诱导治疗的有效率达到56.1%，完成序贯放疗后全人群的有效率高达70.1%，更值得注意的是，在诱导治疗后约25%的患者成功转化可手术状态，并接受了手术治疗。这一结果初步显示出免疫+化疗诱导治疗方案在III期不可切除NSCLC患者的巨大潜力，期待未来的III期临床研究能进一步验证上述结果。

  2.新辅助免疫治疗：挑战与展望

  无论是新辅助免疫治疗还是辅助免疫治疗，相比与传统治疗，都看到了可喜的初步结果，但是仍旧面临需要讨论验证的问题。（一）新辅助免疫的最佳时长。目前新辅助免疫治疗临床研究的术前用药周期不一致，在2～4个周期不等，单药新辅助多采用2个周期，化疗联合免疫治疗多采用3～4个周期，这主要是基于围手术期化疗的标准治疗为3～4周期的规定。（二）新辅助免疫治疗带来显著疗效提升的同时，免疫治疗对手术的潜在影响同样值得关注。Checkmate816研究专门探讨了对手术的影响，总体认为对手术的影响，包括手术难度、切除率、微创中转率、全肺切除率等指标不逊于化疗，而是有相当程度的提升，同样这个问题也需要更多的研究来证实。（三）新辅助免疫治疗临床研究如何选择研究终点。近期疗效评估终点如pCR、MPR、EFS是否可以作为替代研究终点，终究能否替代还是要看到MPR、PCR、EFS对于OS的转化。（四）辅助免疫治疗的优势人群在哪里？从IMpower010亚组分析结果中可看出[22]，获益最高的人群还是PD-L1高表达的人群。在晚期肺癌患者也同样观察到了类似的现象，即对于晚期肺癌患者PD-L1 TPS≥50%的人群中，单药治疗的获益比标准化疗更有优势。在未来，我们更多要去探索如何前瞻性观察哪些人群能够从免疫辅助治疗中得到获益。（五）治疗模式。到底是术前新辅助免疫联合化疗，还是术后辅助免疫治疗，亦或是术前新辅助免疫治疗联合术后免疫治疗的夹心治疗模式，也是目前摆在我们面前需要回答的重要问题。

  3.免疫检查点抑制剂新型联合治疗模式的探索

  PD-1/PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂的成功和相对局限性激发了临床对新型免疫检查点抑制剂联合模式的探索[23]。淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）经常和PD-1共表达，并已被证明可以协同抑制T细胞功能并促进肿瘤细胞免疫逃逸。II期TACTI-002研究中，LAG-3抑制剂Eftilagumod Alpha联合帕博利珠单抗一线治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的ORR为38.6%，mPFS达6.9个月；二线治疗一线曾应用PD-1/PD-L1抑制剂后耐药的晚期NSCLC的客观缓解率（overall response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为8.3%和33%，提示PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂的联合模式富有前景[24, 25]。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）是近年来另一新兴的免疫检查点。虽然II期CITYSCAPE研究结果十分惊艳，但确证性III期SKYSCRAPER-01研究的中期分析显示，TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者未能在作为主要终点之一的PFS上获益[26]，为TIGIT免疫检查点的前景蒙上一层阴影。此外，诸多临床研究对其他免疫检查点如TIM-3、Siglec-15、CD40、BTLA及OX-40等进行评估，以期进一步提高肿瘤患者对免疫治疗的获益。

  4.MET蛋白过表达晚期NSCLC将是MET抑制剂治疗获益人群

  MET过表达可与MET ex14跳变、扩增共存，也可独立存在。MET过表达可通过传统的免疫组化，以半定量的方式对肿瘤细胞进行染色强度评分，分为0分（阴性），1分（弱），2分（中等），3+（强）四个等级，并且认为超过50%的肿瘤细胞染色评分在2分及以上者为MET过表达[27]。

  SAVANNAH研究探索了奥希替尼耐药后MET蛋白过表达潜在获益人群新的阈值，2022年世界肺癌大会公布的研究结果表明，以大于90%肿瘤细胞IHC 3+（IHC90+）为截断值能够筛选显著受益人群[28]。

  2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议，分析共纳入了谷美替尼两项正在进行的Ib期研究（NCT03457532和NCT04270591）存在在MET过表达（中心实验室检测IHC≥3+）的局部晚期或转移性NSCLC人群中的有效性[29]。数据截止2022年5月25日，共纳入32例患者，包括12例初治患者，20例经治患者。总体患者的ORR为37.5%，其中初治患者和经治患者的ORR分别为41.7%和35.0%。在总体患者中，中位DoR为8.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为16.2个月。此次汇总分析结果显示：谷美替尼在MET过表达、不携带MET ex14跳变和EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性，并且在经治患者中初步疗效高于标准化疗，这些发现值得更大规模的研究来证实。目前正在开展的“一项开放、多中心对比谷美替尼与多西他赛在既往接受免疫治疗和含铂双药化疗后进展的驱动基因阴性且伴有MET过表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的随机对照III期临床研究”将会为此提供更有力的线索。

  5.SCLC研究热点：新药物与免疫治疗探索

  SCLC异质性强，分子机制复杂，优化治疗策略、研发新型药物、探索获益人群是目前研究的热点方向。SCLC是免疫“冷”肿瘤，免疫细胞向肿瘤微环境（TME）的浸润有限，PD-L1表达减少，抗原呈递缺乏，在一定程度上降低了免疫治疗对SCLC的疗效，因此免疫联合策略可能会提高疗效；此外，SCLC也是一种高度血管化的肿瘤，通过抗血管靶向治疗，不仅可以促进血管正常化，还可以重塑微环境、增加免疫细胞浸润，进一步提高疗效。我国研究者发起的一项安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450和标准化疗的Ⅲ期随机对照研究已经完成，有望为ES-SCLC建立新的高效的治疗模式。新型化疗药物芦比替丁、LSD1抑制剂Bomedemstat、PARP抑制剂也在进行与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的探索，针对TIGIT、LAG3、TIM3等免疫新靶点的新药研究也正在进行中。双特异性抗体如靶向DLL3和CD3的AMG757，靶向DLL3的CAR-T-AMG119，靶向PD-1和VEGF的AK112、PM8002，靶向PD-1和CTLA-4的AK104，三特异性抗体HPN328（靶向DLL3，CD3和白蛋白）在SCLC领域已经开展研究进行探索。ADC类药物如靶向B7-H3的DS7300在I期研究中也显示了非常有前景的疗效，正在进行治疗既往接受过一线或以上治疗的ES-SCLC的II期多中心研究。最后，随着免疫治疗在广泛期小细胞肺癌标准治疗地位的确立，免疫治疗也开始向局限期小细胞肺癌开始迈进，同步放化疗后免疫巩固治疗或者从诱导治疗开始免疫治疗就开始介入的若干Ⅲ期研究正在进行中，期待这些研究能够建立局限期小细胞肺癌带来新的治疗模式。

  6.放疗联合免疫用于各个分期肺癌的综合治疗：最佳模式，持续优化

  以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），是近年来抗肿瘤药物治疗领域最大的突破；截至目前，ICI单药或联合化疗等传统药物综合治疗，已经成为早中期非小细胞肺癌围手术期治疗、局部晚期非小细胞肺癌放化疗后巩固治疗、晚期非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌一线及后线治疗的新标准，极大延长了非小细胞肺癌患者的生存期并一定程度改善了生活质量；然而，总体而言，ICI治疗依然面临有效率偏低和获得性耐药的挑战，亟需研发新型联合治疗[30]。越来越多的基础研究、转化研究和临床研究提示：放疗具有调控肿瘤免疫微环境、增敏ICI治疗的潜能[31]；因此，在可预期的几年里，放疗联合ICI用于各个分期的非小细胞肺癌和小细胞肺癌，将持续优化，不断探索最佳联合模式，并有望最终改写指南。

  立体定向放疗（SABR），一直以来都是不可手术或者不愿手术的早期（I-IIA期）非小细胞肺癌的标准治疗。随着ICI的兴起，SABR联合ICI（“iSABR”）成为学术界探索的新潮流。近期更新的一项Ⅰ期临床试验数据显示：该方案安全有效，具有进一步提高疗效、延长生存的趋势。这项研究纳入了18例不愿手术或者不可手术的I-IIA期NSCLC患者，接受durvalumab联合SABR治疗，结果显示：1年、2年局部控制率分别为100%和93.8%，1年、2年PFS率分别为94.4%和83.3%，1年、2年OS率分别为94.4%和88.9%，3级及以上的治疗相关不良事件发生率主要表现为心肺方面（肺，5/18；心，1/18）[32]。目前基于该方案改良而来的Ⅲ期随机对照临床试验PACIFIC-4正在开展中，如果最终获得阳性结果，那么该模式更进一步甚至可以在可手术的早期NSCLC患者中与微创手术一较高下。

  局部晚期、不可手术的NSCLC，放化疗联合ICI，已经成为新的标准治疗。针对该人群，除了ICI药物的选择、ICI与放化疗的时序安排、部分精选的患者中尝试“去化疗”等热门话题，放疗技术本身的进步和优化同样重要。质子重离子放疗联合ICI及化疗、大分割放疗联合ICI及化疗，是目前探索的重点[33, 34]。另一方面，如何将ICI有机整合到局限期SCLC的放化疗中去，则是另一番场景。由于SCLC异质性强、免疫微环境调控复杂且PD-L1表达普遍偏低，需要发掘有效、精准的分子标志物，从而将真正能从ICI中获益的患者亚群挑选出来。对于这方面而言，基于多组学研究而建立的SCLC分型，或许具有重大潜力[35, 36]。

  晚期NSCLC和广泛期SCLC，基于ICI的综合治疗已成为标准治疗；如果优化放疗的分割方式、部位选择和剂量安排，从而让放疗对ICI的增敏作用最大化，是近期学术界关注的热点。目前，有几十项大型II/III期临床试验正在探索放疗（尤其是立体定向放疗）联合ICI，用于晚期NSCLC、广泛期SCLC的综合治疗，部分研究已经得出积极的初步结果，未来值得持续关注[37, 38]。

  7.国产首创类药物迎来新曙光：ADC与双抗治疗肺癌

  T-DXd标志着肺癌ADC治疗的开端，现如今处于肺癌ADC研究和发展的前沿。在NSCLC患者中，HER3和MET靶向ADC具有比HER2 ADC更高的治疗价值，为患有EGFR突变且对第三代EGFR-TKIs产生耐药的NSCLC患者带来新的治疗选择；同时，TROP-2 ADC在鳞状和非鳞状NSCLC中均有表达，具有特殊优势。展望未来，肺癌ADC治疗将满足更多临床需求，但仍有许多问题有待深入探讨。在新药研发中，需要研究改进ADC设计策略，如选择合适的靶点和载荷、优化偶联技术，以实现疗效和安全性的双重提升。例如，双特异性ADC能够识别两个靶点或一个靶点的两个表位，有助于降低脱靶率和增加肿瘤细胞杀伤力。值得关注的是，国产Her2 ADC维迪西妥单抗联合马来酸吡咯替尼片治疗HER2基因突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究已获国家药监局药审中心批准。

  双特异性抗体（双抗）能够同时特异性结合两个抗原位点，相较于传统单一位点抗体具有更好的疗效和安全性。EGFR/MET双抗Amivantamab已获批用于EGFR外显子20插入突变，成为肺癌治疗中唯一获批的双抗药物，更多双抗类药物正在积极研发中，有望为晚期NSCLC患者提供更多有效的治疗选择。康方生物首创类的PD-1/CTLA4双抗AK104在中国获批用于宫颈癌治疗。而另一双抗产品依沃西（AK112，PD-1/VEGF）在肺癌多种治疗场景中表现出令人振奋的前景。依沃西是国内肺癌领域唯一获得3个突破性治疗药物认定的产品，同时也是国内在PD-1/L1耐药肺癌治疗领域唯一获得突破性治疗药物认定的创新药。依沃西获得CDE授予的3项突破性疗法认定分别为：（1）依沃西联合化疗治疗EGFR-TKI治疗耐药的晚期或转移性NSCLC，该适应证的III期临床研究已完成受试者入组，共有19名患者，ORR为68.4%，DCR为94.7%，mPFS为8.5个月；（2）依沃西一线治疗PD-L1阳性晚期或转移性NSCLC，该适应证的III期临床研究正在高效进行中，该试验与帕博利珠单抗头对头比较，已入组67名患者，ORR为66.7%，DCR为97.6%，mPFS为10个月，6m PFS率为65.2%；（3）依沃西联合多西他赛治疗既往PD-1/L1抑制剂和含铂化疗失败的晚期或转移性NSCLC，该试验已入组20名患者，ORR为40%，DCR为80%，mPFS为7.1个月，12m OS率为65%。综合相关数据，肺癌国产首创类药物的发展展现出曙光。

  总之，随着国产首创类药物在肺癌治疗领域的不断发展，新型ADC和双抗药物有望满足更多患者的治疗需求。在新药研发过程中，继续探索优化药物设计策略和临床试验是关键。国内药物研发的突破和进步将为肺癌患者提供更多创新和有效的治疗选择，为肺癌治疗带来曙光。

  总结

  2022年度肺癌研究进展对临床实践具有重要的指导价值，提出了许多关于诊断、治疗、预后评估的新理念和方法。免疫治疗在肺癌的综合治疗中发挥了重要作用，为患者带来了更好的生存质量和预后。新型药物和靶向治疗手段的发展使得肺癌的治疗趋于个性化和精准化。此外，新型诊断方法如胸腔积液和心包积液cfDNA检测以及围手术期MRD预测等，提高了肺癌诊断和风险评估的准确性。

  报告展望了未来肺癌学科发展的趋势，关注免疫与化疗诱导治疗、新辅助免疫治疗、免疫检查点抑制剂新型联合治疗模式等领域的挑战和机遇。MET蛋白过表达晚期NSCLC的治疗策略为特定人群提供了更有针对性的治疗方法。在小细胞肺癌研究领域，新药物与免疫治疗的探索将有助于提高疗效。放疗联合免疫治疗在各个分期肺癌的综合治疗中将继续寻求最佳模式和持续优化，为患者带来更好的治疗效果。

  总之，2022年度肺癌研究进展为临床医生和研究者提供了宝贵的研究成果和经验，为今后肺癌诊断和治疗的发展奠定了坚实基础。随着肺癌研究的不断深入，我们期待在未来实现肺癌的精准诊断和治疗，提高患者的生存质量和生存时间，最终减轻肺癌对患者及其家庭的负担。

  【主编】

  王 俊   北京大学人民医院

  【副主编】

  王长利   天津医科大学肿瘤医院

  陆 舜   上海交通大学附属胸科医院

  程 颖   吉林省肿瘤医院

  马胜林   浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院

  王 洁   中国医学科学院肿瘤医院

  毛伟敏   浙江省肿瘤医院

  杨学宁   广东省人民医院/广东省肺癌研究所

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  陈克终   北京大学人民医院

  廖日强   广东省人民医院

  柳菁菁   吉林省肿瘤医院

  卢红阳   浙江省肿瘤医院

  王志杰   中国医学科学院肿瘤医院

  燕 翔    解放军总医院

  虞永峰   上海市胸科医院

  岳东升   天津市肿瘤医院

  朱正飞   复旦大学附属肿瘤医院

  【专家顾问】（审稿专家）

  杨 帆   北京大学人民医院

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