中国抗癌协会

  概述

  乳腺癌是我国女性最高发病率的恶性肿瘤，而且发病率还在不断上升，严重威胁我国女性身心健康。在中国抗癌协会的领导下，乳腺癌专业委员会的各位专家过去一年中在肿瘤综合治疗新药物新方案、手术治疗新技术新方法和精准治疗新靶点新策略几个方面不断开拓创新，取得了丰硕的成果。值得一提的是，我们的专家在三阴性乳腺癌精准免疫治疗方面成果尤为突出，并形成了从临床问题出发、开展基础研究深入探索、再形成治疗新方案服务临床的全链条闭环研究体系。本报告将分别从临床和基础转化研究的角度，对2022年乳腺癌专科领域一些代表性成果及其意义进行阐述。

  1.国产靶向HER2药物吡咯替尼显著提高乳腺癌新辅助治疗效果（PHEDRA随机Ⅲ期临床研究）[1]

  吡咯替尼是我国自主研发的一款不可逆的 HER2/EGFR 双靶点酪氨酸激酶抑制剂。PHEDRA 研究是由复旦大学肿瘤医院吴炅教授牵头，在国内17家医院完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，也是国内首个将TKI类药物用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的临床注册研究，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌的有效性和安全性，研究主要终点为总体病理完全缓解率（tpCR）。2018年7月23日至2021年1月8日期间，共355例患者随机分组（吡咯替尼组n=178；安慰剂组 n=177）。结果显示，吡咯替尼组 tpCR 率为 41.0%，安慰剂组为 22.0%，客观缓解率（ORR）则分别为91.6%和81.9%。吡咯替尼组总体不良反应可控，常见≥3级不良反应包括腹泻（44.4%）、白细胞减少（16.3%）、呕吐（12.9%）和贫血（6.2%）。

  PHEDRA 研究证实吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛可作为 HER2 阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗选择。2022 年 6 月 2 日，国家药品监督管理局 批准吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛用于 HER2 阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。2022年12月，BMC Medicine全文发表PHEDRA Ⅲ期临床研究成果。

  2.三阴性乳腺癌一线精准免疫治疗新方案（FUTURE-C-Plus前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究）[2, 3]

  复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出了三阴性乳腺癌“分子分型基础上的精准治疗策略”，并通过FUTURE临床试验前瞻性验证，将多线治疗失败后的晚期三阴性乳腺癌客观缓解率提升至 29.0%，远高于对此类患者进行常规化疗的疗效(5-10%)，为难治性三阴性乳腺癌提供了全新的治疗模式。其中免疫检查点PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇二联方案治疗免疫调节型难治性晚期三阴性乳腺癌，客观缓解率可达52.6%。但是，仍有将近半数患者未获缓解，突出了联合靶向治疗和选择最有可能获益患者的必要性。

  基于FUTURE研究中期分析的结果以及对前期建立的三阴性乳腺癌多组学队列的深入挖掘，研究团队发现高CD8评分能够有效区分三阴性乳腺癌中的“热肿瘤”，且与血管生成等通路明显负相关。进一步开展动物实验验证了加用抗血管药物能够明显增敏现有的免疫治疗方案，有效抑制三阴性乳腺癌生长。基于此，研究团队在临床上发起FUTURE-C-Plus临床研究，针对晚期CD8阳性三阴性乳腺癌患者，在一线治疗中使用法米替尼（抗血管药物）、卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）和白蛋白紫杉醇，患者的客观缓解率进一步提高至 81.3%，中位无进展生存13.6个月，安全性良好，达到目前已知三阴性乳腺癌一线治疗最高的客观缓解率。研究同时对入组患者的标本进行了采集，发现患者体细胞PKD1突变提示疗效较差，结合CD8、PD-L1和体细胞基因突变可以精准区分治疗获益患者。

  FUTURE-C-Plus研究入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告，并于2022年正式发表于Clinical Cancer Research和Molecular Cancer。FUTURE系列研究已基本形成了临床问题出发，基础研究深入，再转化服务于临床的全链条闭环体系，为后续临床转化研究的开展提供了良好的范例。

  3.晚期三阴性乳腺癌后线治疗“三艾”联合方案（多中心、单臂Ⅱ期临床研究）[4]

  该研究由中国科学院宋尔卫院士和中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授牵头，旨在探究卡瑞利珠单抗联合阿帕西尼和艾立布林对晚期三阴性乳腺癌的治疗效果。研究于2020年3月-2021年5月入组46例符合入组标准（至少经过一线解救治疗、既往蒽环类和紫杉类耐药的不可手术复发性或转移性三阴性乳腺癌）的患者，使用三药联合方案至疾病进展或毒性不可耐受或自动退出研究。主要研究终点为客观缓解率，次要研究终点包含不良反应发生率、疾病控制率、临床获益率、无进展生存、一年总生存率及生物标志。

  46例入组患者在入组前解救治疗阶段有71.8%至少接受了二线治疗、37.0%接受了至少三线治疗。意向治疗人群分析发现，该三联方案的客观缓解率达到37.0%。6.5%和30.4%患者的最佳反应为完全缓解或部分缓解。疾病控制率为87.0%，而临床获益率为50.0%。对于疗效可评价的44例患者，客观缓解率为38.6%，疾病控制率为90.9%，临床获益率为52.3%。中位无进展生存达到8.1个月。在入组的患者中，有8例患者既往曾经接受过免疫治疗，而其中2例患者在接受三联方案治疗后达到部分缓解。研究团队同时还探究了该三联疗法疗效相关的生物标志物，发现基线肿瘤标本中的三级淋巴样结构提示更高的客观缓解率，PML及PLOD3高表达与不良结局相关，而肿瘤浸润淋巴细胞比例和PD-L1状态与疗效间并无显著关系。

  该研究于2022年5月31日发表于Nature Communications，是国内外第一个针对晚期三阴性乳腺癌后线免疫联合抗血管生成及化疗的多中心二期临床研究。这种创新的、相对低价的三艾（艾瑞卡、艾坦、艾立布林）联合方案有望成为晚期三阴性乳腺癌的后线治疗选择，具有重要的临床应用价值。

  4.晚期三阴性乳腺癌新型三靶向药物联合方案（FZPL-Ib-105多中心、非盲、Ⅰb期研究）[5]

  FZPL-Ib-105由张清媛教授牵头，首次探讨了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、VEGFR2抑制剂阿帕替尼以及PARP抑制剂氟唑帕利联合治疗复发或转移三阴性乳腺癌患者的耐受性、安全性和初步抗肿瘤活性。该研究包括剂量爬坡和剂量扩展两部分，剂量爬坡采用3＋3剂量递增方案。在评估给药方案的耐受性和安全性后确定剂量扩展部分的临床推荐剂量。主要终点为剂量限制性毒性。

  研究于2019年6月4日至2020年8月25日期间共入组32例患者，其中3例患者接受卡瑞利珠单抗200毫克＋阿帕替尼375毫克＋氟唑帕利100毫克，29例患者接受卡瑞利珠单抗200毫克＋阿帕替尼500毫克＋氟唑帕利100毫克（临床推荐剂量），均未见剂量限制性毒性。最常见的3级及以上治疗相关不良事件为白细胞减少（20.7%）、高血压（13.8%）、中性粒细胞减少（10.3%）和谷草转氨酶升高（10.3%）。2例接受卡瑞利珠单抗200毫克＋阿帕替尼500毫克＋氟唑帕利100毫克剂量的患者达到了客观缓解。疾病控制率为62.1%（95% CI：42.3-79.3），中位无进展生存（PFS）为5.2个月（95% CI：3.6-7.3），12个月的OS率为64.2%（95% CI：19.0-88.8）。

  FZPL-Ib-105研究表明，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和氟唑帕利联合方案治疗复发转移三阴性乳腺癌患者的安全性可控，且具有较好的抗肿瘤活性，值得进一步在更大规模人群中进行验证。该研究于2022年10月发表于BMC Medicine杂志。

  5.晚期三阴性乳腺癌一线化疗新标准（CBCSG018（GAP）随机Ⅲ期临床试验）[6]

  由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队牵头的CBCSG 018（GAP）研究是一项全国多中心的随机对照Ⅲ期临床试验，旨在对比白蛋白紫杉醇＋顺铂（AP）和吉西他滨＋顺铂（GP）一线治疗晚期三阴性乳腺癌的有效性和安全性。

  该研究于2016年3月30日至2019年10月9日期间，从全国9家医院入组晚期三阴性乳腺癌患者254例，按1∶1的比例随机分至GP方案组或AP方案组。研究的主要终点为无进展生存（PFS）；次要终点为客观缓解率（ORR）、安全性和总生存（OS）。截至2021年2月23日，该研究已达预设终点。AP方案与GP方案相比减少了33%的进展或死亡风险（中位PFS：9.8个月比7.4个月，分层风险比：0.67，95% CI：0.50-0.88，P=0.004）；AP方案显著提高了ORR（81.1%对比56.3 % ，P< 0.001），且延长了OS（26.3个月比22.9个月，分层风险比：0.62，95% CI：0.44 - 0.90，P= 0.010）。在3级或4级不良事件中，AP方案组的神经病变和GP方案组的血小板减少发生率显著升高。

  CBCSG018研究结果表明，白蛋白紫杉醇＋铂类可以取代吉西他滨＋铂类，有望成为晚期三阴性乳腺癌一线化疗新的标准方案。该研究的初步结果于2020年的ESMO大会上首次公布，并于2022年7月正式发表于Nature Communication杂志。

  6.长期随访证实早期乳腺癌微创手术疗效 [7]

  近年来，腔镜手术及机器人辅助手术等微创手术已被用于乳腺癌治疗，但其治疗早期乳腺癌的效果，尤其是肿瘤学层面的安全性是否与传统手术相当尚不明确。为回答上述问题，张毅教授与团队开展了一项大型的队列研究对2004年至2017年在陆军军医大学第一附属医院接受治疗的乳腺癌患者进行了回顾性分析，并使用倾向评分匹配以减少选择偏倚，最终共纳入0至Ⅲ期乳腺癌、接受单侧乳房手术、无远处转移或严重基础疾病史的成年女性病例2412例，包括传统手术组1809例以及微创手术603例。

  研究结果显示，微创手术与传统开放手术相比，在10年局部无复发生存率（93.3%比96.3%，风险比 1.39，95% CI：0.86-2.27，P=0.18）、10年区域无复发生存率（95.5%比96.7%，风险比 1.38，95% CI：0.81-2.36，P=0.23）以及10年无远处转移生存率（81.0%比82.0，风险比 1.38，95% CI：0.81-2.36，P=0.23）方面相似。在5、10、15年无病生存率和5、10、15年总生存率方面两组差异均无显著性意义。事后亚组分析表明无论诊断时年龄、淋巴结状态、乳腺癌分期、是否浸润癌、激素受体状态、HER2状态、术前化疗、术后化疗、淋巴结活检或清扫、乳房部分或全部切除，乳房微创手术组与乳房传统手术组相比无病生存均无显著差异。

  这项大型队列研究经过长期追踪，证明了乳腺癌的腔镜、机器人微创手术和开放手术在长期肿瘤治疗效果上没有差异。微创手术具有保护组织、美化外观等显著优势，所以对于部分早期乳腺癌患者，乳房微创手术可以作为传统乳腺癌开放手术的优良补充。

  7.放疗与重建的次序革新重塑乳房重建与抗肿瘤系统治疗格局（PRADA多中心前瞻非随机可行性研究）[8]

  辅助放疗长久以来都是乳房重建的威胁之一，会带来重建失败风险的增加。在乳房切除术和自体游离皮瓣乳房重建前进行放疗可避免不良辐射对健康供体组织造成影响以及辅助放疗的延迟，然而目前仍缺乏相应证据。2022年，Lancet Oncology上发表了PRADA研究数据，该研究旨在探讨在需要乳房切除术的乳腺癌患者中，在术前放疗后行保留皮肤的乳房切除术和深下腹上穿支（DIEP）皮瓣重建的可行性。

  研究入组的33例患者在术前化疗后3-4周开始接受术前放疗，并研究表明，术前放疗后保留皮肤的乳房切除术后立即进行DIEP皮瓣重建是可行且安全的。随后，吴炅院长领导的一项以患者满意度为主要终点的研究随即开展，随着证据的积累，对那些必须行术后放疗患者的重建模式可能进一步优化

  8.代谢视角优化三阴性乳腺癌分子分型与精准治疗[9]

  邵志敏教授团队前期绘制了全球最大的三阴性乳腺癌多组学图谱并提出了“复旦分型”，以此队列及分型为核心，研究团队独辟蹊径从代谢视角深化“复旦分型”内涵并提出新的治疗策略。2022年，邵教授团队在Cell Research上发表三阴性乳腺癌代谢组学图谱研究，拓展了三阴性乳腺癌队列的代谢组维度，从代谢物角度阐释了三阴性乳腺癌的代谢特征。

  研究团队对三阴性乳腺癌队列中的330例乳腺癌标本和149例正常乳腺组织标本进行了极性代谢组和脂质代谢组的检测。研究团队将三阴性乳腺癌分为三个不同的代谢亚型：C1，以神经酰胺和脂肪酸的富集为特征；C2，具有与氧化反应和碳水化合物代谢上调的特征；C3则代谢紊乱程度最低。该研究还提出了靶向鞘氨醇-1-磷酸及N-乙酰天冬氨酰谷氨酸两种可能的靶向治疗方式，揭示了三阴性乳腺癌代谢组学的临床意义：它不仅优化了转录组分型，还提出了新的治疗靶点，另外该数据集还可作为公共资源推进三阴性乳腺癌精准治疗的发展。

  邵教授团队进一步综合三阴性乳腺癌队列的代谢组与转录组数据，在Cell Metabolism上发表研究深入探讨了三阴性乳腺癌各亚型的铁死亡特征。针对铁死亡敏感亚型——腔面雄激素受体（LAR）型，提出了GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂联用的治疗策略。该研究还揭示了LAR型乳腺癌的调控机制，AR驱动GPX4并调控LAR亚型乳腺癌铁死亡。本研究是 “复旦分型”研究体系的进一步拓展，针对“复旦分型”的临床难点，提出了潜在的精准治疗新策略，未来结合药物研发，将有望给LAR型患者带来新希望。

  9.乳腺癌单细胞转移之初的时空演化[10]

  肿瘤转移所引起的死亡仍是乳腺癌治疗中尚未解决的难题，而腋窝淋巴结是乳腺癌最常见也是最早期的转移部位。单细胞RNA测序和空间转录组测序作为肿瘤研究中的新兴技术，从单细胞水平对转移过程中的乳腺癌肿瘤细胞随着时空演进的行为进行更加详细解析。余科达教授研究团队利用4对乳腺癌原发灶和配对淋巴结转移灶的单细胞RNA测序和空间转录组测序数据进行分析，发现参与乳腺癌淋巴结转移的亚群呈现出明显的氧化磷酸化活性上调特征，并且在转移过程中氧化磷酸化通路活性表现出先上升后下降的趋势，而糖酵解通路则出现相反的变化趋势。

  此外，研究团队又通过对原发灶的单细胞RNA测序和空间转录组测序的联合分析，揭示了乳腺癌早期转移亚群主要分布于原发灶边界的空间分布特征，且呈现出较高的氧化磷酸化通路和上皮-间质转化通路活性。研究团队最后通过实验验证了氧化磷酸化通路与乳腺癌细胞上皮-间质转化之间的相关性，并利用TCGA、METABRIC以及其他乳腺癌单细胞数据库验证了氧化磷酸化通路与乳腺癌淋巴结转移的关系和潜在的预后价值。

  该研究揭示了乳腺癌早期转移亚群在转移过程中氧化磷酸化通路和糖酵解通路活性的演变，发现了该亚群在乳腺癌原发灶的空间分布特征，提示了氧化磷酸化在预测乳腺癌淋巴结转移方面的潜在应用价值。研究成果发表于跨学科期刊《先进科学》（Advanced Science）。

  10.微生物代谢产物有望助推三阴性乳腺癌临床免疫治疗[11]

  一项由复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授课题组联合复旦大学基础医学院教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室赵超课题组开展的研究发现，微生物代谢产物氧化三甲胺（TMAO）可以激活抗肿瘤免疫并提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效。该项研究成果于2022年3月在Cell Metabolism杂志以封面文章发表。

  该研究对复旦大学附属肿瘤医院360例三阴性乳腺癌患者进行了转录组学、代谢组学、微生物组学的深入分析，发现在免疫调节亚型的三阴型乳腺癌患者中梭菌相关代谢产物TMAO更丰富，且与肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的比例和γ-干扰素的表达量呈正相关。血浆TMAO水平较高的患者免疫治疗疗效更好。体内实验表明，通过给小鼠喂食TMAO前体代谢产物胆碱提高血浆和瘤内TMAO水平，可以激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。胆碱是人体日常摄入的营养物质之一，在以往临床中常被用作营养补剂。因此，补充胆碱摄入有望成为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床潜在治疗策略。

  该研究深入探索了这一现象背后的机制，发现TMAO可激活内质网应激激酶PERK，进而切割GSMDE的上游蛋白caspase-3诱导肿瘤细胞发生焦亡，从而增强三阴性乳腺癌中CD8阳性T细胞介导的抗肿瘤免疫。这项研究为微生物-代谢物-免疫串扰现象提供了新的见解，并表明微生物代谢物如TMAO或其前体胆碱可能成为一种新的治疗策略，以提高三阴性乳腺癌免疫治疗的疗效。

  【主编】

  吴炅     复旦大学附属肿瘤医院

  【副主编】

  江泽飞   解放军总医院肿瘤医学部

  张瑾    天津医科大学肿瘤医院

  王永胜   山东省肿瘤医院

  张清媛   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  金锋    中国医科大学附属第一医院

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  曹旭晨   天津医科大学肿瘤医院

  陈策实   中国科学院昆明动物研究所

  陈益定   浙江大学医学院附属第二医院

  范志民   吉林大学第一医院

  付丽    天津医科大学肿瘤医院

  甘露    重庆医科大学附属第一医院

  耿翠芝   河北医科大学第四医院

  黄建    浙江大学医学院附属第二医院

  黄元夕   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  解云涛   北京大学肿瘤医院

  李惠平   北京大学肿瘤医院

  厉红元   重庆医科大学附属第一医院

  廖宁    广东省人民医院

  刘健    福建省肿瘤医院

  刘强    中山大学孙逸仙纪念医院

  刘运江   河北医科大学第四医院

  刘真真   河南省肿瘤医院

  柳光宇   复旦大学附属肿瘤医院

  马飞    中国医学科学院肿瘤医院

  庞达    哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  盛湲    海军军医大学附属长海医院

  史业辉   天津医科大学肿瘤医院

  宋传贵   福建医科大学附属协和医院

  孙强    北京协和医院

  唐金海   江苏省肿瘤医院

  佟仲生   天津医科大学肿瘤医院

  王海波   青岛大学附属医院

  王靖    中国医学科学院肿瘤医院

  王殊    北京大学人民医院

  王树森   中山大学肿瘤医院

  王涛    解放军总医院第五医学中心

  王翔    中国医学科学院肿瘤医院

  王晓稼   浙江省肿瘤医院

  吴新红   湖北省肿瘤医院

  杨红建   浙江省肿瘤医院

  杨文涛   复旦大学附属肿瘤医院

  殷咏梅   江苏省人民医院

  余科达   复旦大学附属肿瘤医院

  袁芃    中国医学科学院肿瘤医院

  张建国   哈尔滨医科大学附属第二医院

  张剑    复旦大学附属肿瘤医院

  【执笔人】

  余科达   复旦大学附属肿瘤医院

  徐莹莹   中国医科大学附属第一医院

  郝春芳   天津医科大学肿瘤医院

  马力    河北医科大学第四医院

  张剑    复旦大学附属肿瘤医院

  杨犇龙   复旦大学附属肿瘤医院

  【专家顾问】

  邵志敏   复旦大学附属肿瘤医院

  徐兵河   中国医学科学院肿瘤医院

  任国胜   重庆医科大学附属第一医院

  参考文献

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[3] WU S Y, XU Y, CHEN L, et al. Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial [J]. Mol Cancer, 2022, 21(1): 84.

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