中国抗癌协会

  概述

  淋巴瘤是一组淋巴细胞起源恶性肿瘤的总称，病理类型复杂，异质性强，治疗策略和预后各不相同。2022年淋巴瘤的病理分类进一步更新，分别发布了《WHO淋巴造血系统肿瘤分类第五版》和《成熟淋巴瘤国际共识》，淋巴瘤分类名称进一步规范、分类标准更加符合疾病类型的临床、病理学和分子生物学特点。淋巴瘤对药物治疗敏感，在细胞毒性药物治疗的基础上，近年来随着小分子靶向药物（例如PI3K抑制剂、BTK抑制剂、核输出蛋白抑制剂、BCL2抑制剂等）、新靶点单抗药物（如CCR4单抗）、抗体偶联药物（如CD79b、CD30抗体偶联MMAE）、双特异性抗体（如CD3-CD20双抗）和细胞治疗（CAR-T和CAR-NK）的进展，淋巴瘤患者的预后持续改善。本文主要就2022年度淋巴瘤的不同病理类型诊疗研究进展与未来发展进行总结和展望。

 1.霍奇金淋巴瘤

  在2022年，霍奇金淋巴瘤（HL）临床研究的进展主要涉及靶向治疗、免疫治疗领域。靶向治疗主要包括维布妥昔单抗（Bv）及ADCT-301。Bv是一种靶向CD30的抗体偶联（ADC）药物。ECHELON-1、BREACH、AHOD1331、SGN35-015 Part E等多项Bv相关研究均在HL一线治疗中取得了良好疗效。Bv联合化疗有望成为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）一线治疗的标准方案。此外，ADCT-301，一种靶向CD25的新型ADC药物，在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的II期单臂研究中初步展现了良好的疗效与安全性。

  免疫治疗在HL中持续取得进展，包括PD-1单抗、LAG-3抑制剂、CAR-T等。KEYNOTE-667研究结果表明，帕博利珠单抗联合化疗能够提高SER（早期应答迟缓）高危cHL患者的化疗缓解率。卡瑞丽珠单抗联合AVD方案在晚期cHL一线以及ASCT前桥接治疗中表现出良好的临床疗效。此外，LAG-3抑制剂法维利单抗联合帕博利珠单抗治疗R/R cHL在I/II期试验中显示出有效的抗肿瘤活性与安全性。纳武利尤单抗联合放疗在治疗R/R HL方面也可能存在潜在优势。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是淋巴瘤治疗领域的重大突破。2022年ASH年会上发布的CHARIOT研究显示CD30 CAR-T（TT11X）后线治疗R/R cHL耐受性良好且疗效优异，单次输注的ORR达到了73.3%，CR为60%。

  总体来说，2022年HL治疗领域的研究进展为HL患者带来了新的希望，免疫抑制与靶向治疗仍是未来时间内HL治疗的主流方向。随着Bv和PD-1单抗的早期使用，cHL患者的最佳治疗顺序正在发生改变。在当前的基础上，如何将新型治疗药物与现有治疗方案相结合以实现最佳疗效及远期预后，仍需要进一步的探索和研究。

  2.弥漫大B细胞淋巴瘤

  弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见且异质性强的一组侵袭性淋巴瘤，R-CHOP一线治疗后60%患者可治愈。通过精准靶向治疗进一步提高DLBCL初次治愈率仍是2022年重要的研究方向，2022年ASH会议中泽布替尼联合R-CHOP治疗初治、伴结外侵犯、非生发中心来源的DLBCL患者，ORR和CR率均提高至91.7%。同时泛靶向药物引入DLBCL一线治疗为初治DLBCL预后的改善提供了另外一条出路，2022年ASCO和EHA会议进一步报告了POLARIX研究亚洲人群亚组分析研究结果，Pola-R-CHP较R-CHOP 完全缓解率提高（82.3% VS 77.9%），疾病进展或死亡风险降低33%。First-MIND研究（Tafa+来那度胺联合R-CHOP一线治疗高危DLBCL）及数项CD3-CD20双特异抗体（如Mosunetuzumab、Epcoritamab和Glofitamab）在一线DLBCL的研究均正在进行中，初步看到了不错的结果，疗效值得期待。

  2022年难治复发DLBCL的研究进展仍集中于靶向及免疫治疗，主要针对未能行自体造血干细胞移植（ASCT）或嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗治疗失败的患者。CD79b、CD19、CD22和CD30的抗体化疗药物偶联物（ADC）和CD3-CD20双特异抗体不管是单药还是联合治疗都显示出非常有前景的疗效和安全性。一项多中心Ⅱ期研究探索了Pola-R-ICE用于R/R DLBCL的治疗，在可评估疗效的38例患者中，ORR和CR率为92%和55%，61%的患者顺利桥接ASCT。2022年ASCO会议NP30179研究探索了Glofitamab在R/R DLBCL患者中的疗效与安全性，入组154例患者，其中34%的患者接受过CAR-T治疗，ORR和CR率分别为51.6%和39.4%，中位PFS和OS分别为4.9个月和11.5个月，主要不良反应为CRS（63%），多数为1-2级且主要出现在第一疗程首次给药后。CAR-T治疗仍方兴未艾，无论在二线还是三线治疗中均显示出优于常规治疗的疗效，2022年还关注了特殊人群CAR-T的治疗。2022年ASH会议GLA/DRST研究中匹配比较了CNS受累患者与不伴有中枢受累患者中位PFS，分别为3.8月与3.6月（P=0.26），CNS受累患者接受CAR-T治疗可获得与未发生中枢受累患者类似的疗效。

  3.淋巴瘤、边缘区淋巴瘤

  滤泡淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）是最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iB-NHL）。利妥昔单抗的应用使FL和MZL患者的10年生存率从50%左右提升至70%-80%，但大部分患者仍然无法治愈，且早期疾病进展（POD24）的患者预后不佳。目前新型抗CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab）已获批与化疗联合用于初治FL患者，此项获批基于GALLIUM研究结果。GALLIUM研究入组1202例初诊进展期达到治疗指征的FL患者，分别接受R-chemo或G-chemo方案治疗。中位随访时间7.9年，与R-chemo方案相比，G-chemo方案的PFS显著改善（7年PFS率63.4% VS 55.7%）疾病进展、复发或死亡的相对风险降低23%。在中国FL亚组中也得到了与全球人群相一致的结果。但在初治MZL患者中，在G化疗组和R化疗组之间未观察到PFS、OS存在显著差异。

  AUGMENT研究揭示了来那度胺+利妥昔单抗（R2）与利妥昔单抗+安慰剂相比治疗复发性/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者疗效与安全性，R2组的中位PFS（研究的主要终点）为27.6个月，而安慰剂组为14.3个月（HR=0.50；P<0.0001）。OS最新结果得到与PFS相一致的改善。MAGNOLIA研究探讨了泽布替尼在难治复发边缘区淋巴瘤的有效性及安全性。研究入组68例难治复发边缘区淋巴瘤患者，中位随访在中位随访15.7个月，ORR为68.2%，CR为25.8%。中位无进展生存期PFS未达到，12个月的PFS率为82.5%。治疗耐受性良好，大多数不良事件为1级或2级。此项研究使泽布替尼的边缘区淋巴瘤适应证获美国FDA 加速批准。另外，基于RELIANCE研究结果，瑞基奥仑赛2022年在中国获批用于治疗r/r FL。研究结果显示，瑞基奥仑赛治疗r/r FL患者，3个月CRR和ORR可达85.2%和100%，展示出良好的短期疗效和安全性。除此之外，一些新的靶向药物如PI3K抑制剂、CD20/CD3双特异性抗体、抗体偶联药物等将为复发难治的iNHL患者提供更多治疗选择。

  4.套细胞淋巴瘤

  套细胞淋巴瘤（MCL）占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%-8%，且好发于老年人。近年来，MCL在分子发病机制、预后和治疗方法等领域均取得了较大进展，尤其是以BTK抑制剂为代表的新药，正在改变着套细胞淋巴瘤的治疗格局。对于年轻初治MCL患者，传统的治疗方法仍然以强化疗为主。2022年EHA公布了一项随机、开放、3期研究（MCL Younger）长期随访数据，采用含有大剂量阿糖胞苷的R-DHAP方案治疗的患者中位TTF为7.7年，未采用大剂量阿糖胞苷治疗的中位TTF仅为4.1年。该结果再次证实了对于年轻初治MCL患者诱导治疗中大剂量阿糖胞苷的重要性。对于老年初治MCL患者，阿糖胞苷的应用也具有重要价值。去年EHA一项R-BAC方案治疗新诊断MCL老年患者的长期随访结果研究数据公布，参与研究的57例患者7年PFS率达56%，7年的OS率达63%，此数据显示，含阿糖胞苷的R-BAC方案在老年初治MCL的治疗中也是重要的治疗选择。BTK抑制剂在MCL一线治疗中的应用是MCL治疗的热点问题，2022年新英格兰杂志重磅发表的SHINE是一项多中心、双盲、安慰剂对照III期研究，纳入523例老年初治MCL患者，对比IBR（伊布替尼+BR）方案和BR联合安慰剂方案的PFS，结果IBR方案中位PFS达到了6.7年，而对照组为4.4年，伊布替尼+BR显著延长了MCL患者的生存且联合方案的不良事件与BR方案一致。针对年轻初诊患者，2022年ASH会议报告了欧洲MCL协作组发起了一项随机、开放标签、国际多中心的III期Triangle研究：初诊适合ASCT的MCL患者随机分成3组，旨在评估与既往标准治疗（免疫化疗诱导序贯ASCT，A组）和不进行ASCT的诱导治疗中联合伊布替尼治疗（I组）以及标准治疗联合伊布替尼（标准治疗组+伊布替尼，A+I组）治疗的疗效和安全性。结果显示在诱导期和维持期加用伊布替尼（进行或不进行ASCT）显示出强效疗效和可接受的毒性，已明确证实当前免疫化疗诱导序贯ASCT的标准治疗未优效于含伊布替尼无ASCT的方案。

  R/R MCL的临床治疗方案包括新一代BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、CAR-T细胞治疗、PI3K抑制剂、CD3/CD20双抗和异基因移植等。2022年我国学者发表于《Blood》上的一项多中心、开放II期临床试验表明泽布替尼治疗R/R MCL患者的ORR为 83.7%，CR率为77.9%， PFS为33.0个月，经过长期随访，泽布替尼显示出持久的反应性和良好的安全性。根据发表在2022年《Blood Advances》上的一项小型I期试验的结果，在伊布替尼的基础上加入新型PI3K抑制剂Aliqopa治疗R/R MCL患者的ORR 87.5%，其中包括50%的CR和37.5%的PR，中位PFS为7.7个月。2022年EHA会议报告了ZUMA-2最新随访数据显示，所有R/R MCL患者以及接受≥随访180天的患者中，总有效率为84%，ORR为93%，CR率为67%。大多数CRS和ICANS在发病后21天内缓解。2022年ASH会议报告了多中心TARMAC研究，评估了伊布替尼和抗CD19 CAR-T的时间限制性联合治疗R/R MCL的疗效和安全性。研究纳入21例患者，18例患者基因检测结果可用于分析，8/18（44%）存在TP53突变，伊布替尼治疗耐受良好，平均剂量强度达到97%。tisa-cel输注后，75%的患者发生CRS，1例发生ICANS。中位随访时间为13.0个月，ORR为90%（CR率85%，PR率5%），至最佳缓解的中位时间为1个月。在输注后第4个月，16例患者（80%） 达到CR，4例患者出现疾病进展。14例患者（70%）的外周血、骨髓流式细胞术检测显示MRD阴性。尚未达到中位疾病缓解时间（DOR），83%的缓解患者在12个月时仍保持缓解。预估12个月PFS率为75%，OS率为100%。TP53野生型和TP53突变患者的12个月CR率分别为78%和71%。双抗在R/R MCL的病例也取得较好疗效，如Glofitamab，n=6，均为CMR；Odronextamab，n=6，ORR 67%，CR 33%；Epcoritamab，n=4，ORR 50%，CR 25%。

  5.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

  在过去的20年里，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗模式发生了巨大变化。从化疗到免疫化疗再到以B细胞抗原受体激酶抑制剂（BTKi）为代表的新型靶向药物，患者生存已经获得巨大改善。

  BTKi在一线治疗中的优势地位，证据来源于多项三期随机对照临床研究：E1912研究证实对于年轻无TP53异常的初治CLL患者，伊布替尼联合利妥昔单抗的PFS显著优于FCR方案。（5年PFS 78% vs. 51%；P<0.001），3年OS率也更优（98.8% vs. 91.5%；P<0.001）。针对老年患者，A041202研究显示伊布替尼或者伊布替尼联合利妥昔单抗，PFS均优于BR方案（2年PFS 87%/88% vs. 74%，P<0.001），而前两者之间无显著差异（P=0.49）。其他BTKi，如泽布替尼、阿可替尼在一线治疗中的优势也分别在SEQUOIA和ELEVATE TN研究中得到证实。

  由于BTKi需终身服药，固定疗程的探索是目前的热点。CLL-14研究中，维奈克拉-奥妥珠单抗（12个周期）对于初治CLL的疗效显著优于Chl-O 组（3年PFS 81.9% vs. 49.5%；P<0.001），MRD转阴率为75.5%。完成治疗后4年以上，63%的患者仍处于缓解状态。伊布替尼联合维奈克拉的组合也是固定疗程的另一选择。在 GLOW 研究中，伊布替尼-维奈克拉组的2年 PFS 率优于 Chl-O 组（84.4% vs. 44.1%；P<0.001），54.7%获得MRD转阴。免疫化疗年代，TP53异常的高危CLL患者生存十分不理想。BTKi和BCL-2抑制剂+奥妥珠单抗均被证实可改善这类患者的预后。目前缺乏两种药物之间的对比，临床习惯通常先选择BTKi。

  对于难治/复发的CLL，治疗应根据其既往治疗决定。首选维奈克拉-利妥昔单抗或BTK抑制剂治疗。PI3K抑制剂Idelalisib（联合利妥昔单抗）和 Duvelisib 也已获批用于CLL，但使用时密切监测免疫介导的事件和感染。BTK的非共价（可逆）抑制剂，如Pirtobrutinib也是一类有效的药物。

  6.T细胞淋巴瘤（包括NK/T细胞淋巴瘤）

  外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的发病率占中国非霍奇金淋巴瘤的23%-26%。目前PTCL尚无标准的一线化疗方案，CHOP方案的治疗效果欠佳。与B细胞淋巴瘤相比，PTCL的预后通常较差。一项III期随机对照研究对比了罗米地辛联合CHOP（Ro-CHOP）与CHOP方案在初治PTCL的疗效。该研究共纳入421名患者（Ro-CHOP，n=211；CHOP，n=210），主要研究终点是无进展生存期（PFS）。结果显示Ro-CHOP和CHOP的中位PFS分别为12.0个月和10.2个月，风险比为0.81（P=0.096）。在Ro-CHOP组和CHOP组中，中位总生存期（OS）分别为51.8个月和42.9个月，客观缓解率（ORR）分别为63%和60%，完全缓解率（CRR）分别为41%和37%（P值均为0.1）。结果显示CHOP中加入罗米地辛没有改善PFS、CRR和OS，而且增加了治疗中≥3级不良事件（AEs）的发生率。PTCL更佳的一线治疗模式还需要进一步探索。

  血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）是一种常见的PTCL亚型，其预后较差，缺乏标准一线治疗方案。一项由中国学者开展的多中心II期临床试验，使用西达苯胺、强的松、依托泊苷和沙利度胺全口服方案（CPET方案）治疗初治AITL。研究共入组71例患者，51例完成了8个周期的CPET治疗方案，ORR和CRR分别为90.2%和54.9%。中位随访11.4个月后，51例患者的中位PFS为42.6个月。2年PFS和OS率分别为66.5%和82.2%。最常见的3/4级AEs是中性粒细胞减少症（32.3%）。结果显示，全口服CPET方案是治疗AITL一种安全、有效、性价比高的治疗方法，值得关注。

  结外自然杀伤/ T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种常发病于鼻腔的侵袭性PTCL亚型，亚洲发病率较欧美更高。在2021年美国ASH大会上，中国学者首次报告了免疫靶向（信迪利单抗+西达苯胺）治疗序贯常规化疗，治疗初治ENKTL的初步结果。该研究共纳入30例患者，患者首先接受信迪利单抗+西达苯胺的治疗，然后再转入常规的P-Gemox/放疗等治疗，在免疫靶向治疗阶段，I/II期患者ORR为 73.7%，CRR为68.4%。III/IV期患者ORR为44.4%，CRR 11.1%。完成免疫靶向序贯化疗治疗后早期和晚期的ORR分别是100%和80%，CRR分别是90%和80%。中位随访时间为8.8个月（0.3-24.3个月），预估1年PFS和OS率均为92.9±0.5%，优于过往单纯化疗放疗的治疗结果，而且早期患者获得CR后，直接转入局部放疗，无需进行化疗。研究显示，免疫靶向联合常规P-Gemox治疗初诊ENKTL具有良好的抗肿瘤活性和安全性，减低化疗暴露，是初治ENKTL有希望的新治疗组合。在2022年ASH年会上，中国学者一项前瞻性II期临床研究报告了PD-1单抗联合P-GemOx一线治疗晚期ENKTL的研究结果。研究共入组27例患者，ORR为100%，CRR为88.9%，中位缓解持续时间为11.5个月。预计2年PFS为79.4%，预计2年OS为100%。最常见毒性为中性粒细胞减少（96.3%）。该研究结果显示PD-1单抗联合P-GemOx对晚期ENKTL安全高效。

  然而对于复发难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的治疗选择较为有限，其有效率较低。一项I/II期临床研究探索了PI3K抑制剂copanlisib联合吉西他滨治疗R/R PTCL的疗效。共有25名患者参加II期研究，ORR为72%，CRR为32%。中位缓解持续时间为8.2个月，中位PFS为6.9个月，中位OS未达到。此外，Copanlisib联合吉西他滨在AITL中展示出更高的CRR（55.6% vs. 15.4%，P=0.074），其PFS更长（13.0 vs. 5.1个月，P=0.024）。在安全性方面，3/4级AEs主要是短暂性高血糖、中性粒细胞减少、血小板减少和短暂性高血压。无治疗相关死亡，结果显示Copanlisib联合吉西他滨对R/R PTCL是一个安全有效的治疗方案，尤其是针对AITL。2022年ASH年会上，中国学者公布了林普利塞（PI3Kδ抑制剂）在R/R PTCL患者中的研究结果。研究显示43例患者中，ORR为60%（26例），35%（15例）达到完全缓解，26%（11例）达到部分缓解，23%（10例）疾病稳定，疾病控制率为84%。截至中位随访时间17个月时，中位PFS为10个月。6个月和12个月的OS率分别为88%和77%，中位OS未达到。R/R ENKTL常规化疗预后较差，含有PD-1的治疗方案，可进一步提高疗效，但仍有疗效和安全性提升空间。中国多中心GEMSTONE-201研究评估了舒格利单抗（PD-L1）在R/R ENKTL中的疗效和安全性。该研究共纳入80例R/R ENKTL患者，中位随访时间为18.7个月，ORR为44.9%，CRR为35.9%，12个月持续缓解率为82.5%，仍有多例患者，长期无病生存近3年。治疗过程中，患者发生的AEs大多为1-2级，只有5例患者的评级大于3级SAEs，无治疗相关死亡和治疗延迟，该研究为R/R ENKTL患者提供了新的免疫治疗选择，值得期待。

  7.结外淋巴瘤  

  原发性结外淋巴瘤（PENL）约占淋巴瘤发病数的30%，可发生于头颈部、胸部、腹部、盆腔部和会阴、脊柱、骨骼、肌肉、皮肤等全身各个部位，其中最常见的淋巴结外发病部位是胃肠道，其次是皮肤和头颈部，其病理类型多为非霍奇金淋巴瘤。近些年结外淋巴瘤的诊疗进展相对较少，主要集中在中枢神经系统淋巴瘤（CNSL），其中2022年EHA会议报告了AUTO1是一种靶向CD19具有快速的目标结合解离率的CAR-T疗法，测试了CAR-T的静脉（IV）和脑室内（I-VEN）给药途径。入组了6例患者，并给5例患者注入了IV AUTO1和1例I-VEN AUTO1，中位随访4.7个月，6例可评估疗效的患者静脉注射AUTO1后，ORR为4/6（67%），研究中2例患者死于疾病进展（PD）。此外2022年ASH会议也口头报告了Axi-cel治疗R/R PCNSL：9例患者，67%为原发性CNSL，中位治疗线数为2。中位随访时间为11.3个月，最佳ORR为78%，CR/CRu 67%，所有6例应答患者均在3个月内达到CR，1例患者随访6个月后达SD，2例患者在6个月和12个月时PD，安全性良好，不增加神经毒性。2022年ASH会议报告了欧洲多中心回顾性研究的253例初治PCNSL患者中，中位年龄67岁，116例（45%）接受“强”化疗，137例（55%）接受中等强度化疗。CR为49%，PR为35%，无论诱导化疗强弱，两组OS无显著差异，后续84例患者进入巩固阶段，强化疗组（49%），其中31例接受ASCT，26例接受WBRT，中等化疗强度组（20%），27例患者全部接受WBRT巩固。接受任何巩固治疗的患者OS更高，巩固治疗显著降低56%死亡风险。2022年ASH会议报道了PD-1抑制剂联合RMA诱导治疗初治PCNSL：纳入11例患者, 皆为MCD亚型，8例进行评估, ORR=75%，6例CR。

  结外边缘区淋巴瘤（EMZL）是一种罕见疾病，占所有B细胞淋巴瘤的5%-8%。EMZL可发生于任何粘膜部位，但最常累及胃（30%）、眼附属器（12%）、皮肤（10%）、肺（9%）和唾液腺（7%）。EMZL诊断时多为早期，局部治疗为主要手段。有20%-40%的EMZL患者为晚期，患者较差结局，晚期疾病患者的治疗方法仍存在争议，去年EHA会议报告了一项评价苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）一线治疗EMZL的国际临床研究，估计的5年PFS和OS分别为80.5%和89.6%；BR后达到CR或PR的患者中无进展生存期无差异；BR治疗后实现CR或PR后接受利妥昔单抗维持治疗的患者PFS更长。对于复发难治性EMZL，2022年ASH和EHA报告了阿可替尼和泽布替尼治疗的结果，ORR分别为65%和75%，且在高龄人群中显示良好的安全性，目前FDA已经批准泽布替尼治疗R/R MZL的适应证。

  8.淋巴瘤病理

  传统的WHO分类对于造血淋巴肿瘤分类结构的安排，是按照髓细胞肿瘤、前躯B/T淋巴母细胞性肿瘤、成熟B细胞肿瘤、成熟T/NK细胞肿瘤、免疫缺陷相关肿瘤、组织细胞/树突细胞肿瘤顺序予以阐述。在修订第五版分类中，阐述顺序调整为髓细胞肿瘤、组织细胞/树突细胞肿瘤、B细胞淋巴组织增生性疾病及肿瘤、T/NK细胞淋巴组织增生性疾病及肿瘤、淋巴组织间质源性肿瘤以及遗传性肿瘤综合征这五大类内容。之所以作出这样的调整，是因为更加严格地按照细胞系起源对于肿瘤加以归类梳理：绝大部分的组织细胞/树突细胞肿瘤起源于造血干细胞，和髓细胞关系密切，所以把这部分内容紧接着髓系肿瘤予以介绍；但滤泡树突细胞及其肿瘤并非起源于造血干细胞，而属于间叶源性成分，所以新分类把所有滤泡树突细胞源性肿瘤以及一些脾脏、淋巴结特有的间叶源性肿瘤单独列为一类新的大类——淋巴组织间质源性肿瘤，可以理解为原发于淋巴造血组织的软组织肿瘤。B系和T/NK系疾病中除了罗列肿瘤性疾病（包括前躯淋巴母细胞性肿瘤和成熟淋巴细胞肿瘤），还对很多交界性疾病（包括诸多恶性潜能有限的克隆性淋巴组织增生性疾病）加以介绍，广义的淋巴组织增生性疾病除了恶性淋巴肿瘤、交界性淋巴组织增生性疾病，当然还包括诸多的反应性淋巴组织增生或淋巴结病，所以，在第五版分类中，首次增添良性淋巴病变——瘤样病变内容。这些瘤样病变，虽然并非真正意义上的肿瘤，但和淋巴瘤鉴别诊断非常重要，某些疾病（例如，Castleman病）临床诊治还有较多进展，因此有必要予以适当篇幅介绍。所有按细胞系罗列的各大类属中，分别按照“类别（category）”、“家族（family/class）”、“病种（type/entity）”和“亚型（subtype）”四个层级对所有疾病加以分层归类，例如，“弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性”这一病种，归在“成熟B细胞肿瘤”类别之下，属于“大B细胞肿瘤”家族，还可进一步再分为“生发中心B细胞样”以及“活化B细胞样”亚型。在病种阐述顺序上，通常先介绍低危/惰性肿瘤，再按侵袭性逐渐升高顺序介绍高度恶性肿瘤。值得注意的是，新分类首次把霍奇金淋巴瘤（包括经典型和结节性淋巴细胞为主型）纳入到B细胞肿瘤目录之下，不再作为一个疾病大类和B系或T/NK系肿瘤并列，这从生物学角度、特别是肿瘤分类原则——细胞系起源而言，无疑是合理的，因为所有霍奇金淋巴瘤都是生发中心发育阶段B细胞起源的肿瘤，尽管临床治疗方案和治疗反应不同于非霍奇金淋巴瘤，但从生物学角度而言，经典型和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤都是真正意义上的B细胞肿瘤，特别是结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，越来越多的证据表明该病本质上是一种大B细胞性非霍奇金淋巴瘤，和富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤关系密切，其命名也迟早必须调整（尽管这次修订考虑诸多因素，暂时未予变动）。浆细胞类肿瘤，是B细胞终末分化阶段的肿瘤形式，也一如既往地放于B细胞肿瘤目录之下，尽管其临床诊疗策略和淋巴瘤迥然不同。存有争议的一处变动在于：新分类将免疫缺陷/免疫失调相关性淋巴组织增生和肿瘤也首次罗列于B细胞淋巴组织增生及肿瘤目录之下，这从逻辑上可能存在问题，因为此类疾病除B系表型病变，也存在一定数量的T/NK系表型病变，在东方人群尤为如此，所以，把所有免疫缺陷/免疫失调性疾病和肿瘤都纳入到B系病变目录之下，无疑有失偏颇。

  大B细胞性淋巴瘤除了弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性之外，还罗列出17种具有独特临床病理特征的大B细胞淋巴瘤（例如，富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤等），新增亚型主要包括了“体液过载相关性大B细胞淋巴瘤”，即过去所谓HIV阴性、HHV8阴性的原发性渗液性淋巴瘤亚组，临床主要表现为浆膜腔积液性肿瘤，多数预后尚可，不如HHV8相关的原发性渗液性淋巴瘤侵袭性高。原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤的概念在新分类中扩展到包括了三个免疫特许/豁免部位的大B细胞淋巴瘤，包括原发于“中枢神经系统”、“眼球视网膜、玻璃体”以及“睾丸”部位的大B细胞肿瘤，统称为“原发性免疫赦免部位大B细胞淋巴瘤”。此类肿瘤有着相似的组织学和病理生理发病机制，近年来分子病理研究所揭示的MCD/C5表型也为此类肿瘤的诊治策略提出了新的思路，更为此类肿瘤概念的拓展提供了临床意义。但是，有无必要将所有MCD表型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、换言之，把所有的结外ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤都作为一大类肿瘤单独列出，目前尚存较大争议，多数学者认为异质性过大，不宜简单合并，例如，血管内大B细胞淋巴瘤分子表型也存在MYD88L265P和CD79b突变，但临床表现和病理特点显然和原发于中枢神经系统的大B细胞淋巴瘤有所不同。因此，肿瘤分类仍应坚持临床、组织学、免疫表型以及遗传、分子四结合的原则，不可片面强调某一方面（例如，一味追求所谓分子意义上的病种或亚型）。关于高级别B细胞淋巴瘤，修订第五版分类强调这类肿瘤形态上具有淋巴母细胞样或介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的中间特点，细胞起源免疫表型通常呈现生发中心B细胞样特征，即所谓生发中心“暗区”型淋巴瘤。其中，如果具有MYC和BCL2基因同时易位（不伴或伴有BCL6基因重排，即所谓“双打击”或“三打击”），此类肿瘤具有相对均一的表型、遗传学和临床特点，新分类将其归为一类独特类型。对于伴有11q异常的伯基特样淋巴瘤，近来研究提示其基因突变特点并不同于伯基特淋巴瘤而更接近于大B细胞淋巴瘤，故新分类也将其归入“暗区”型肿瘤，易名为“伴有11q异常的高级别B细胞淋巴瘤”。对于形态、表型也呈现“暗区”淋巴瘤特点，但FISH技术检测不到MYC和BCL2同时重排的病例，可以使用“高级别B细胞淋巴瘤，非特指性”的名称，此类肿瘤基因表达谱和生物学行为接近于伴有MYC和BCL2同时重排的经典型高级别B细胞淋巴瘤。需要指出的是，对于仅伴MYC和BCL6基因同时易位的病例，能否归入高级别B细胞淋巴瘤，目前尚存争议，多数研究提示其生物学特点可能有别于经典双打击/三打击高级别B细胞淋巴瘤，所以暂时归入高级别B细胞淋巴瘤，非特指性或弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性较为合适。对于伴有双打击/三打击但形态不呈淋巴母细胞样或中间特征的大B细胞淋巴瘤，则不宜套用高级别B细胞淋巴瘤的名称，可诊断为伴有MYC和BCL2重排（或MYC和BCL6重排）的弥漫性大B细胞淋巴瘤。

  关于小B细胞类肿瘤分类的变化，主要是新增了“伴有明显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”这一新的暂定类型，多数对应于过去所谓毛细胞白血病变异型，少数则为过去误判为脾边缘区淋巴瘤或B幼淋巴细胞性白血病的病例。需要指出的是，B幼淋巴细胞性白血病这一术语在修订第五版分类中不复存在，绝大部分过去诊断幼淋巴细胞性白血病的病例，实质代表的是慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤伴幼淋巴细胞性进展（指幼淋巴细胞占比>15%），少数具有CCND1重排的病例则应归入套细胞淋巴瘤范畴，剩下部分病例则可归入上述伴有明显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病。新分类愈发注重疾病发病机制对于疾病界定的影响，原发于皮肤的边缘区淋巴瘤因为独特的发病机制以及极好的预后表现，在新分类中被单独列为一类，不再归入黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤范畴。滤泡性淋巴瘤的概念也相应作出部分调整，除了BCL2重排相关的经典型滤泡性淋巴瘤（包括绝大部分1-3A级病例），新增了部分具有独特细胞学特征或生长模式特征的亚型，3B级滤泡性淋巴瘤在新分类中被重新命名为滤泡性大B细胞淋巴瘤，以突显其不同于经典滤泡性淋巴瘤、而更接近于弥漫性大B细胞淋巴瘤的生物学特点。这些变动是否合适，可能还有待后续的临床实践以及研究工作予以进一步验证。

  外周T细胞淋巴瘤分类变化不大，常见肿瘤中，把血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的概念扩展到所有具有滤泡辅助T细胞表型且以淋巴结受累为主要变现的肿瘤，赋予新命名“淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤”，再进一步根据其形态特点分为“血管免疫母细胞型”、“滤泡型”和“非特指性”三类，此类肿瘤具有相同的细胞起源和分子发病机制，其治疗策略也基本雷同，所以合并为一大类肿瘤完全合理，尽管形态表现多样，主体类型仍然是经典的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。新增两类罕见的类型包括“胃肠道惰性NK细胞淋巴组织增生性疾病”及“EB病毒阳性的淋巴结T细胞/NK细胞淋巴瘤”，前者主要表现为胃肠道溃疡性病灶，组织学表现为非EB病毒相关的克隆性NK细胞增殖，临床表现惰性、低危，可相对保守处理，后者则表现为侵袭性外周T细胞或NK细胞淋巴瘤，以淋巴结受累为主要表现，肿瘤细胞EB病毒阳性且呈细胞毒表型，预后极差。

  【主编】

  张清媛  哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  石远凯  中国医学科学院肿瘤医院

  冯继锋  江苏省肿瘤医院

  【副主编】

  王华庆  天津市人民医院

  张会来  天津医科大学肿瘤医院

  黄慧强  中山大学肿瘤防治中心

  高玉环  中山大学肿瘤防治中心

  李小秋  复旦大学附属肿瘤医院

  【顾问专家】

  宋永平  河南省肿瘤医院

  白 鸥  吉林大学第一医院

  苏丽萍  山西省肿瘤医院

  徐 兵  厦门大学附属第一医院

  曹军宁  复旦大学附属肿瘤医院

  李志铭  中山大学肿瘤防治中心

  周道斌  中国医学科学院北京协和医院

  耿敬姝  哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

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