中国抗癌协会

  概述

  脑胶质瘤年发病率约为6.4/10万人，是成人中枢神经系统中发病率最高的原发恶性肿瘤；其中WHO 4级的胶质母细胞瘤的发病率（glioblastoma，，GBM）约为4.03/10万人，占全部原发恶性中枢系统恶性肿瘤的50.1%[1]。胶质瘤恶性程度高，尽管目前临床治疗方案为包括手术切除、放疗及化疗在内的综合方案，患者生存期仍较短。2002年前GBM患者确诊后中位总生存期（median overall survival，mOS）低于1年，5年生存率低于3%；随着STUPP方案的提出，GBM患者mOS提升至16个月；2016年起应用STUPP方案联合肿瘤治疗电场（tumor treating field，TTF）治疗后，患者mOS显著延长至20.9个月[2-5]。同时，GBM复发率接近100%，人均治疗费用高，给患者、医院及社会均带来极大负担和经济压力。近年来，随着对胶质瘤基础和临床特性研究的不断深化，胶质瘤发生发展及肿瘤免疫微环境的机制研究、成像技术和影像组学的技术探索、测序及大数据的进一步创新、新型药物递送系统的发展等多领域取得不断突破，脑胶质瘤学科领域也迎来了进一步发展。

  本文总结了2022年国内脑胶质瘤领域在肿瘤发生发展机制、肿瘤免疫微环境、分子病理分型及相关研究、临床综合诊疗基础及临床研究、新型药物递送系统探索和测序及大数据临床转化等方面取得的进展，并展望了未来学科发展和建设的可能方向。

  1.第五版WHO分类指南后续研究与探索

  《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》第五版已于2021年正式发表，这一更新指南主要提示了分子病理在中枢神经系统肿瘤分类中的重要意义[6]。我国脑胶质瘤学界研究者进一步探索了新旧分类指南的差异，并对新增胶质瘤类型的临床及分子病理学特点进行了分析探索。北京协和医院马文斌教授团队对2011年至2022年的手术患者进行分子病理检测，并根据第五版分类指南对452名胶质瘤患者进行重新分类，结果提示各亚型胶质瘤发病率、临床特点、影像特点和分子病理特点等在两版分类指南间存在明显差异，并进一步探索了预后相关的分子标志物[7]。此外，马文斌教授团队也进一步利用机器学习算法探索了第五版WHO分型下WHO 2级星形细胞瘤和WHO 2级少突胶质细胞瘤分子特性间的异同，发现星形细胞瘤具有更高的染色体不稳定性、非整倍体分数、炎性免疫细胞浸润及对免疫检查点抑制剂的潜在反应，为临床决策提供了进一步支持[8]。同时，中山大学肿瘤医院牟永告教授团队关注了第五版分类指南中新增胶质瘤类型弥漫性半球胶质瘤、H3-G34-突变型，通过分析本中心、英国HERBY临床试验和中国胶质瘤基因组图谱数据库的病例总结报告了其临床病理、分子突变和免疫浸润特征，并提出了可能在治疗中获益的肿瘤亚组，指明了新的治疗方向[9]。

  进一步细化胶质瘤的分型，对于针对性探索胶质瘤发生机制及寻找同质化的患者群体意义明确。基于分子病理、免疫微环境、影像信息等特征，我国学者对脑胶质瘤亚型分型进行了进一步探索。中山大学肿瘤医院牟永告教授团队牵头基于深度卷积神经网络（convolutional Neural Network，CNN）、影像组学等综合特征，纳入222名GBM患者建立多模态模型，在预测GBM的IDH1、ATRX和MGMT分子亚型及患者预后方面表现出色[10]。武汉大学中南医院李志强教授团队与美国加州伯克利大学合作，通过机器学习技术识别细胞形态测量生物标志物，探究了低级别胶质瘤细胞形态亚型对对应患者分子改变、免疫微环境组成、预后和治疗反应的预测作用[11]。上述胶质瘤亚型研究及分类模型为胶质瘤的精准化诊疗打下了坚实基础。

  2.胶质瘤发生发展相关机制的进一步探索

  胶质瘤的发生发展机制复杂而多样。研究表明，血管生成和炎症对胶质瘤的发生、发展及侵袭至关重要。南昌大学第一附属医院的罗时文教授揭示了ARL13B通过介导肿瘤血管生成中促进肿瘤生长的新作用[12]。此外，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）是促进肿瘤生长的重要成分，但其具体分子机制尚未完全清楚。华中科技大学同济医学院张斌教授团队发现了TAM特异表达的分子TGFBI，可以通过整合素αvβ5-Src-STAT3信号促进GSCs的维持和胶质瘤的生长，这一研究成果发表在Theranostics杂志上[13]。大连医科大学金必莲教授团队发现NF-κB和EZH2的共激活与GBM预后不良密切相关，且通过NF-κB和EZH2可对GBM进行分子分层，提示慢性炎症和表观遗传重排在肿瘤中起联合作用[14]。

  转录及翻译后的修饰过程与肿瘤的恶性过程密切相关。北京师范大学王友军教授团队发现了STIM1剪切异构体可以激活钙释放通道，进而在胶质瘤发生发展中发挥作用，敲低STIM1异构体也可显著抑制胶质瘤细胞增殖[15]。此外，山东大学齐鲁医院李刚教授团队发现受FTO调控的N6-甲基腺苷修饰功能非常重要，提示其可能成为GBM的一个新的预后性指示和治疗分子靶点[16]。

  第三军医大学附属西南医院卞修武院士团队提出E3泛素连接酶HUWE1可以通过N-Myc-DLL1-NOTCH1通路，抑制GBM的增殖、侵袭和迁移[17]。同时，徐州医科大学周秀萍教授团队也发现FRK通过促进经典E3泛素连接酶Siah1来磷酸化和破坏YES相关的蛋白稳定性，从而促进GBM生长[18]。

  3.胶质瘤免疫微环境的形成与影响因素

  脑胶质瘤抑制性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是胶质瘤恶性进展及治疗抵抗的重要原因，TME主要由TAM、调节T细胞（regulatory T cells，Tregs）等构成，能够通过促进T细胞凋亡塑造免疫抑制环境，进而促使胶质瘤进展。四川大学华西医院王峰教授团队通过单样本基因富集分析的方法证实，胶质瘤中CDC6基因表达水平与TME中Th2细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的浸润水平正相关，与浆细胞样树突状细胞、CD8 T细胞、自然杀伤细胞的浸润负相关[19]。

  在胶质瘤的抑制性TME中，环状RNA（circular RNAs，circRNAs）发挥了重要作用。CircRNAs是一类特殊的非编码RNA，具有高稳定性、丰度和保守性。山东大学齐鲁医院李刚教授团队发现，circNEIL3在胶质瘤组织中表达上调可以增加IGF2BP3蛋白的表达水平，而IGF2BP3是一种已知的致癌蛋白。此外，circNEIL3高表达的胶质瘤免疫微环境中巨噬细胞浸润显著增加，且骨髓源性巨噬细胞浸润显著增加，小胶质细胞稍有减少。进一步研究发现，circNEIL3能够通过外泌进入TAMs，进而引起IGF2BP3泛素化降解减少的下游效应，并协助TAMs获得免疫抑制特性，进一步促进胶质瘤进展。这一成果提示circNEIL3可能是新的预后标志物和有应用价值的靶点[20]。

  4.胶质瘤多模态成像及影像组学相关探索

  磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在胶质瘤诊疗方面有重要作用，除T1加权、T2加权、T1增强等常用序列外，越来越多研究致力于特殊序列MRI在胶质瘤诊疗中的应用。浙江大学医学院白瑞良教授联合山东省立医院刘英超教授团队合作利用动态对比增强磁共振成像（DEC-MRI）技术检测AQP4并预测胶质瘤治疗敏感性[21]。中国科学院深圳先进技术研究院张丽娟研究员团队通过血氧水平依赖磁共振脑功能成像（BOLD-fMRI）展示了胶质瘤患者的全脑血管功能重塑并构建肿瘤分期预测模型[22]。

  基于影像组学的分析技术在胶质瘤的无创诊断、预后方面前景广阔。首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授及张伟教授团队基于MRI影像组学构建了胶质瘤生存预后、肿瘤浸润巨噬细胞的预测模型，在指导临床诊疗方面有良好前景[23]；中南大学王建新教授团队构建了基于多模态MRI的全自动多任务学习框架[24]；山东师范大学李登旺教授团队构建了基于三维共性特征学习的语境感知生成对抗网络，可利用临床MRI结果合成缺失模态及进行肿瘤分割[25]。

  目前临床使用的MRI造影剂多为非肿瘤特异性造影剂，故开发特异性更高的新显像剂临床意义明确。厦门大学陈洪敏教授团队开发锰（Ⅱ）碳化顺磁性配合物作为MRI造影剂，为脑肿瘤早期分子影像诊断提供了新的选择[26]。近红外长余辉纳米颗粒（NIR-PLNP）在激发终止后仍能持续发光，可用于肿瘤成像、药物递送。香港浸会大学王奕研究员团队利用阿霉素、红细胞膜涂装及NIR-PLNP构建纳米颗粒TRZD，在小鼠模型水平验证了其成像和治疗双重潜能[27]。此外，胡振华研究员团队提出了一种新型的神经结构搜索方法用于多模态近红外荧光图像分析，为提升成像质量提供理论基础[28]。

  聚合诱导发射（aggregation-induced emission，AIE）发光体在高浓度或聚合状态下具有很强的荧光，克服了传统有机染料的聚合引起的淬灭效应的局限性，在脑肿瘤近红外荧光成像方面有前景。中国科学院深圳先进技术研究院盛宗海研究员团队采用内源性白蛋白作为AIE封装基质，提高了脑肿瘤的靶向率和成像分辨率[29]。

  5.脑胶质瘤手术智能导航及术中成像技术进展

  目前针对脑胶质瘤的手术治疗原则为最大范围的安全切除。研究提示，胶质瘤的手术切除程度与预后明确相关，术中达到完全切除的患者预后好于仅行部分切除或活检术的患者，但在保留患者功能及生活质量的前提下尽可能达到完全切除是神经外科医生面临的两难问题。多模态影像、神经导航、术中超声、术中磁共振、术中电生理监测、术中活检、唤醒麻醉、荧光成像等技术已逐渐被应用于胶质瘤手术定位。复旦大学李聪教授团队与复旦大学附属华山医院毛颖教授团队共同研究构建了一类基于表面增强拉曼散射（surface-enhanced raman scattering，SERS）技术的胶质瘤手术导航原理验证系统，该智能SERS系统导航可通过绘制组织pH分布图定位“酸性代谢边界”。与临床手术导航技术相比，基于“酸化边界”的手术导航策略可显著提高大鼠胶质瘤模型存活率，延缓了肿瘤复发速度，该研究成果已发表于Advanced Science杂志[30]。

  除传统影像学指导外，第二近红外区域荧光成像技术因具有非侵入性、可视化、高时空分辨率、高穿透深度等特点，成为生物成像领域最有吸引力的方向之一，也为脑胶质瘤研究提供了独特的解决方案。湖北大学刘志洪教授课题组设计了一种胶质瘤细胞膜包覆的掺镧系元素的纳米粒子，可在近红外-Ⅱb波长成像，在胶质瘤成像和手术导航中存在应用价值[31]。相比于已获批临床使用的成像剂吲哚菁绿，该粒子有更高的时间和空间分辨率、更高的稳定性和更低的背景信号，使肿瘤边界清晰可见，可协助大小<3 mm、深度>3 mm的微小胶质瘤组织切除。这一研究为实现胶质瘤的精确诊断和手术导航提供了基础和新的启示。

  6.脑胶质瘤放疗抵抗机制及治疗进展

  放射治疗是胶质瘤的重要治疗手段之一，许多胶质瘤患者患者最初对放疗反应良好，但是放疗抵抗状态可导致其疗效受限或肿瘤复发，故脑胶质瘤放疗抵抗机制相关研究意义明显，多种介导放疗抵抗的途径逐渐被发现。中国科学院大学杨巍维研究员团队发现了丙酮酸可促进FACT介导的γH2AX染色质负载，从而增强GBM细胞的放疗抵抗水平[32]。同时，郑州大学附属第五医院王新军教授团队则发现FBXW7缺失可增强IDH1突变胶质瘤细胞的放疗敏感性[33]。在调节通路方面，第四军医大学张伟教授团队通过对放疗抵抗GBM细胞亚群的研究，发现了GBM细胞通过优先激活DNA损伤修复及加速干细胞化驱动放疗抵抗，并定义了可能调控放疗抵抗水平的调控轴NF-κB-YY1-miR-103a，为干预和解除胶质瘤放疗抵抗提供了可能方向及治疗靶点[34]。

  放射增敏剂可以在一定程度上使得肿瘤细胞克服放疗抵抗，研究发现超声靶向微泡破坏技术（ultrasound-triggered microbubble destruction，UTMD）是一种广泛使用的肿瘤放射增敏剂。第三军医大学附属新桥医院刘政教授团队首次发现了UTMD可显著增强原位GBM小鼠模型的放疗敏感性并延长了小鼠的生存时间，进一步的机制研究提示UTMD通过抑制PGRMC1介导的自噬来增强GBM的放射敏感性，这一研究成果已发表于Military Medical Research杂志[35]。

  7.替莫唑胺耐药的机制探索及治疗研究进展

  同步放疗联合替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗序贯加辅助TMZ化疗的综合治疗方案为目前GBM的标准方案。但令人遗憾的是，患者在接受TMZ治疗的过程中不可避免地获得TMZ耐药的表型，且接近100%的GBM患者在接受标准治疗后都会出现肿瘤复发。因此，针对胶质瘤TMZ治疗耐药的机制以及相应治疗策略的探索具有临床意义。

  胶质瘤的干性增加是胶质瘤患者出现TMZ耐药的主要原因之一，2022年国内团队针对胶质瘤干性的发生进展及TMZ耐药性的获得有了新的发现。中国药科大学卢娜教授团队发现GBM所表达的TRAF4可通过维持洞突蛋白的去泛素化而诱导GBM的干性以及TMZ耐药性的增加[36]。山东大学齐鲁医院李刚教授团队揭示了蛋白质二硫键异构酶A3伴随蛋白1可通过抑制CCAAT/增强子结合蛋白β降解，促进原本具有神经上皮细胞特征的GBM细胞逐渐转变为具有间充质细胞特征的GBM细胞，从而诱导GBM细胞获得对TMZ的耐药性[37]。

  TMZ的肿瘤杀伤作用主要是通过诱导肿瘤细胞的DNA单链的断裂和交联，故细胞DNA双链断裂修复能力增强也可导致TMZ耐药性的增强。南方医科大学附属南方医院陆云涛教授团队发现了视网膜母细胞瘤蛋白结合蛋白4可以调控Mre11-Rad50-NBS1复合物的表达，从而促进DNA双链断裂修复并增强TMZ耐药性[38]。此外，四川省人民医院许川教授团队发现HHV-6及HHV-7相关基因可以促进细胞的DNA错配修复，进而导致TMZ耐药性增加[39]。

  在新药物及药物递送的研发方面，青蒿琥酯和TMZ联合递送靶向脂质体治疗TMZ耐药GBM显现出了一定应用前景[40]，靶向外泌体的血红素加氧酶-1对TMZ耐药GBM的协同治疗也显现出了一定的疗效[41]。此外，一种新研发的碳点支持的单铁原子纳米酶也可通过激活自噬-溶酶体途径恢复GBM对TMZ敏感性，从而治疗耐药GBM[42]。

  8.新靶点和新靶向药物助力脑胶质瘤治疗效果

  在胶质瘤的综合治疗方面，靶向治疗可与放疗、化疗联合应用，对改善患者症状，延长患者生存期具有临床意义。但目前针对胶质瘤的靶向治疗仍主要集中于抗血管生成治疗方面，探究更多治疗胶质瘤的新靶点、发现制造新靶向药物也成为了学者们的重要关注方向。

  第三军医大学附属西南医院卞修武院士团队研究发现， EPHA2作为PDGFA的潜在受体可能与PDGFRA联合参与胶质瘤细胞信号传导，介导胶质瘤细胞对靶向PDGFRA药物的抗性，并可通过与PDGFA的相互作用协同促进GBM细胞的生长，为PDGFA相关通路的靶向治疗提出了新的潜在治疗靶点[43]。

  肿瘤代谢在癌细胞的生存、增殖和转移过程中扮演着至关重要的角色，中国科学院上海药物研究所黄永焯教授团队发现，代谢酶ALDH1L1和PKM2在脑胶质瘤中过度表达，而抗酒精药物二硫化氨可通过抑制替代途径的ATP供应来干预肿瘤能量代谢，并进一步提出靶向代谢相关通路可能是胶质瘤靶向治疗的未来方向[44]。而在肿瘤代谢通路中，糖酵解是一个重要的代谢调控节点。浙江大学侯廷军教授团队利用石墨点纳米基质辅助的激光解吸/电离质谱技术平台结合高通量虚拟筛选技术，成功找到了新型小分子化合物compd27作为糖酵解过程中重要组分己糖激酶2抑制剂，并证实己糖激酶2抑制剂可作为胶质瘤潜在的新靶向药物[45]。

  PI3K信号通路的异常活化在GBM患者中普遍存在，是胶质瘤的重要潜在治疗靶点。中国医学科学院药物研究所陈晓光研究员团队通过理性药物设计策略，获得了一种可透过血脑屏障的新型PI3K抑制剂XH30，并在动物模型水平证实了该药物在体内外对抗胶质瘤及的有效性，这一研究为进一步开发新型PI3K抑制剂奠定了坚实基础[46]。

  9.胶质瘤的免疫及免疫联合治疗进展

  GBM具有高度抑制性的免疫微环境，故多项免疫治疗相关Ⅲ期临床试验均以失败告终。在2022年，国内研究者致力于通过应用多种新型模式免疫治疗及联合治疗提高脑胶质瘤的免疫治疗效果。

  胶质瘤的免疫微环境对免疫治疗的效果有明确影响作用。研究发现，处于细胞程序性死亡过程中的肿瘤细胞会释放大量介质来改变邻近的微环境，因此可能对免疫治疗有协同作用。中国医科大学附属第一医院的吴安华教授团队2022年在Neuro-Oncology发表研究成果，发现在GBM小鼠模型中，同时抑制铁死亡过程及阻断PD-1和PD-L1可提升免疫检查点阻断治疗效果，并改善小鼠的预后。这一结果提示免疫检查点阻断治疗与铁死亡过程抑制相结合的新型协同免疫治疗策略可能有助于胶质瘤患者生存获益提升[47]。

  免疫细胞疗法在血液肿瘤中已有较多应用，而在胶质瘤中尚无明确临床证据，仍需进一步研究探索。哈尔滨医科大学附属第一医院张相彤教授团队与宾夕法尼亚大学费城分校合作，开发了可特异性靶向EGFR及IL13Rα2的双特异性T细胞啮合剂（BiTEs），可将患者体内T细胞重定向到表达上述两抗原的肿瘤细胞上，进而起到杀灭肿瘤细胞的效果。在胶质瘤小鼠模型中，BiTE-T细胞在体外和体内均具有强大的抗肿瘤活性，具有明显的敏感性和特异性，且较CAR-T细胞更为有效，在胶质瘤的治疗中提供了可能方向[48]。

  10.新型药物递送系统及大数据应用技术突破

  在胶质瘤治疗中，药物递送效率受到血脑屏障的限制，亟需新型药物递送系统来克服这一难题。同时，大数据应用技术也得到了越来越广泛的关注。

  由于血脑屏障的存在，胶质瘤治疗药物难以进入脑组织，纳米药物递送技术成为了可能的解决方案。纳米颗粒具有较小体积和高表面积，可通过血脑屏障递送到脑组织中，同时也可通过化学修饰增加药物的稳定性和靶向性[49]。此外，纳米药物递送系统还可通过调节药物释放速率，提高药物疗效并降低副作用[50, 51]。中国科学院长春应用化学研究所张洪杰教授团队使用可降解的纳米囊泡进行经颅NIR-Ⅱ荧光成像/磁共振成像，并通过选择性增强的放射化学疗法治疗胶质瘤[52]，中国科学院宁波材料技术与工程研究所李娟教授团队利用D-肽配体结合神经肽Y受体Y-1作为纳米载体，穿越血脑屏障并定位到胶质瘤[53]。同时，苏州大学的陈倩教授和刘庄教授团队开发了智能纳米医学技术，使免疫检查点抑制剂可穿越血脑屏障[54]。研究人员也对仿生纳米载体进行了进一步研究，实现针对GBM的靶向递送和高效的代谢协同疗法。近期研究也探索了纳米技术以外的增强药物递送方法，旨在克服药物递送到大脑所面临的挑战，并将药物递送系统的范围进一步扩展。

  大数据应用技术在胶质瘤研究领域取得了显著突破，武汉大学邹秀芬教授团队通过整合单细胞基因组学和批量测序数据技术对胶质瘤细胞进行分组，更好地识别恶性程度存在差异的细胞亚组[55]。青岛大学朱素杰教授团队开发了一种基于遗传算法的三阶段集成学习方法，用于计算胶质瘤患者的稳健生存风险评分，该方法准确性和灵敏度高，可为临床诊疗提供更准确的预后评估和指导治疗决策[56]。此外，首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授及张伟教授团队探索了少突胶质细胞瘤患者基因组及甲基化组特征，结果提示少突胶质细胞瘤可分为增殖活跃的Oligo1亚型和增殖相对缓慢的Oligo2亚型，两亚型间基因改变存在明显差异，免疫细胞组成有所不同，且表现出不同的功能状态[57]。

  综上，新型药物递送系统技术的突破和大数据技术的应用为胶质瘤的药物治疗提供了新的可能性，并为未来的药物治疗效果提升提供了新的思路。

  【主编】

  马文斌  北京协和医院神经外科

  【副主编】

  张 伟  首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

  花 玮  复旦大学附属华山医院神经外科

  刘艳辉  四川大学华西医院神经外科

  牟永告  中山大学肿瘤防治中心神经外科

  王 裕  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  曹雅宁  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  陈雯琳  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  郭晓鹏  中国医学科学院北京协和医院神经外科 

  龚 乐  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  刘千舒  中国医学科学院北京协和医院神经外科 

  时 雨  中国人民解放军陆军军医大学临床病理学研究所

  宋怡萱  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  王月坤  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  叶立果  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  张 弩  中山大学附属第一医院神经外科

  张 鑫  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  郑智尧  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  【专家顾问】（审稿专家）

  江 涛  首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

  王伟民  中国人民解放军南部战区总医院神经外科

  邱晓光  首都医科大学附属北京天坛医院放射治疗科

  参考文献

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