慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的治疗进展
——解读《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版） 》
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。为提高我国对CLL/SLL 的诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，更进最新的治疗进展，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对 2015年版 CLL/SLL 的诊断与治疗指南进行了更新修订，制订了《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）》1。
下面将就指南中治疗部分，尤其是新药治疗部分进行阐述。
l CLL/SLL 的治疗指征
与华氏巨球蛋白血症等其他惰性淋巴增殖性疾病一样，CLL确诊后不是所有CLL都需要治疗，而是明确是否需要治疗。对于具有治疗指征的患者应尽快进行相应治疗，而不具有治疗指征的患者则每2～6个月随访1次，不应该过早进行治疗（尤其是含有化疗药物的治疗方案）。
1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。
2. 巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。
3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径＞10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。
4. 进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。
5. 外周血淋巴细胞计数＞200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。
6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
7. 至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如 ECOG 体能状态≥2 分；不能进行
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10. 常规活动）；③无感染证据，体温＞38.0 ℃，≥2 周；④无感染证据，夜间盗汗＞1个月。
11. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。
l CLL/SLL 的一线治疗
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分期 |
分层 |
优先推荐 |
其他推荐 |
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无del（17p）/TP53 基因突变 |
年轻、身体状态良好 |
①年龄＜65岁：氟达拉滨 + 环磷酰胺 ±利妥昔单抗（RTX）（FCR） ②年龄≥65岁：苯达莫司汀 ± RTX |
①氟达拉滨 ± RTX ②苯丁酸氮芥 ± RTX IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼 |
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年老、身体状态较差 |
①苯丁酸氮芥 ± RTX ②伊布替尼 |
①RTX ②苯达莫司汀（70 mg/m2） ± RTX |
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伴del（17p）/TP53基因突变 |
年轻、身体状态良好 |
①临床试验 ②伊布替尼 |
①大剂量甲泼尼龙（HDMP）± RTX ②调整的Hyper-CVAD±RTX ③氟达拉滨＋环磷酰胺（FC）± RTX ④苯达莫司汀 ± RTX。 如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT |
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年老、身体状态较差 |
①临床试验 ②伊布替尼 |
①HDMP ± RTX ②苯丁酸氮芥 ± RTX ③RTX ④苯达莫司汀（70 mg/m2）± RTX |
根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。
复发/难治性（R/R）CLL/SLL 的治疗
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分期 |
分层 |
优先推荐 |
其他推荐 |
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含氟达拉滨方案诱导持续缓解＜2～3年或难治患者和（或）伴 del（17p）/TP53 基因突变 CLL |
年轻、身体状态良好 |
①临床试验 ②伊布替尼 |
①HDMP±RTX ②调整的 HyperCVAD±RTX ③FC±RTX ④苯达莫司汀 ± RTX ⑤来那度胺 ± RTX ⑥奥沙利铂 + 氟达拉滨 + 阿糖胞苷 ± RTX（OFAR） 如果获得缓解可以考虑行llo-HSCT。 |
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年老、身体状态较差 |
①临床试验 ②伊布替尼 |
①HDMP ± RTX ②苯达莫司汀（70 mg/m2） ± RTX ③来那度胺 ± RTX |
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持续缓解≥2～3年且无 del（17p）/TP53 基因突变患者 |
年轻、身体状态良好 |
①重复一线治疗方案②伊布替尼 |
①FC ± RTX ③HDMP ± RTX
④OFAR |
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年老、身体状态较差 |
①伊布替尼 ②重复一线治疗方案 |
①苯丁酸氮芥 ± RTX
②苯达莫司汀（70 mg/m2）± RTX ④来那度胺 ± RTX |
● 新药研发
欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展。伊布替尼是全球首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，2017年获得原国家食药监局批准上市，用于治疗以往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）以及套细胞淋巴瘤的治疗。
而在刚刚过去的6月3日，中国国家药监局宣布，百济神州新药泽布替尼获批上市，该药用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者。
l 关于泽布替尼
泽布替尼BRUKINSA™是一款由百济神州自主开发的BTK小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。
2019年12月8日百济神州在美国血液学协会年会（ASH）年会上公布了泽布替尼的多项最新临床数据2。
其中，SEQUOIA研究是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究，包括非随机队列（C组）。C组队列纳入109例伴del(17p)的初治CLL/SLL患者（即“超高风险患者”，91%为CLL，9%为SLL），每天服用2次泽布替尼，每次160mg。中位随访时间为10个月，客观缓解率（ORR）为92.7％（101/109）；部分缓解（PR）率为78.9%（86/109）；伴有淋巴增多的PR率为11.9%（13/109）；完全缓解（CR）率为1.9%（2/109）；仅有四例疾病进展。36.7%的患者（40/109）经历了至少一起三级及以上的不良事件（AE），仅有1例患者由于AE中断试验治疗。
在另一项开放性、剂量递增、单臂、全球 1/2期临床试验中，共入组123例 CLL/SLL患者，其中 101例患有复发/难治（R/R）疾病，22例为初治患者。中位随访时间为29.5个月，ORR为95.9% （118/123）；PR率为73.2%（90/123）；伴有淋巴增多的PR率为6.5%（8/123）；CR率为16.3%（20/123），其中包括一例患者达到了骨髓恢复不完全的CR。61.8%的患者（76/123）经历了至少一起三级及以上的AE，仅5例患者由于AE中断试验治疗。
综上，泽布替尼是高选择性 BTK抑制剂，在伴缺失染色体17p的初治 CLL或 SLL患者的早期临床试验中产生了较高的 ORR；无论患者染色体17p是否缺失，泽布替尼在复发/难治性（R/R）或初治 CLL或 SLL患者中总体耐受并有活性。
百济神州于2020年6月3日公布，百悦泽®（通用名：泽布替尼胶囊）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往至少接受过一种疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种疗法的成年慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者两项适应症。此前，这两项适应症的上市申请均已被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评。泽布替尼BRUKINSA™已于2019年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL成年患者3。
出处：
1 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2018年版)[J]. 中华血液学杂志, 2018, 39(5):353-358.
2 http://ir.beigene.com/static-files/6159311b-8e32-49d2-a0b2-f93814cf7c09
3 http://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details-170