中国抗癌协会

华氏巨球蛋白血症的治疗进展

——解读《淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》

中国北京2020年5月29日，百济神州宣布在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上科学会议上公布了泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ASPEN 3期临床试验随访结果，以及泽布替尼作为单药用于治疗初治或复发/难治性（R/R）WM患者的1/2期临床试验的长期随访数据。

“这些结果有力地证明了泽布替尼是一款强效布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，相比较伊布替尼，在安全性和耐受性上更是有显著提升。更重要的是，WM通常出现在年龄较大的患者中，对比伊布替尼，泽布替尼在心血管疾病安全风险这一点上也更有优势。”百济神州血液学首席医学官黄蔚娟医学博士表示。

华氏巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，其发病率较低，临床表现高度异质性，容易引起漏诊和误诊。为规范其诊断及治疗，2016年中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组和中国抗淋巴瘤联盟组织专家共同制定了“淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016版）”¹。下面，将对共识中关于WM临床治疗的部分进行介绍。

WM作为一种惰性、不可治愈的疾病，强调只有在患者出现了治疗指征后才开始治疗。

l 一线治疗选择

目前WM的治疗主要是基于利妥昔单抗的联合治疗方案。

方案选择时注意以下几点：

1. 伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2~3次后续以化疗。并避免直接应用利妥昔单抗（R）化疗，建议先以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案降低IgM水平，再考虑应用含R的方案或其他方案化疗。

2. 主要症状为WM相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含R为基础的方案化疗，如RCD（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋地塞米松）方案或苯达莫司汀+R，可以较快降低肿瘤负荷。

3. 伴有IgM相关的神经性病变患者，首选含R的方案化疗，应避免使用有潜在神经毒性的药物如长春新碱、硼替佐米和沙利度胺等。

4. 虽然R-CHOP方案仍是被推荐方案，但蒽环类药物在WM中的地位受到质疑，有研究结果显示R-CVP（环磷酰胺，长春新碱，泼尼松）或R-CP（环磷酰胺，泼尼松）方案与R-CHOP疗效相当，不良反应发生率更低。

5. 氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗的有效率达95%，环磷酰胺的加入似乎并不增加疗效，反而增加不良反应的发生。

6. ASCT在WM中的适应证并不十分明确，有研究结果显示ASCT可延长部分患者的总生存时间。考虑行ASCT的患者应尽可能避免应用对骨髓有毒性的药物，特别是长期应用，如烷化剂、核苷类似物，以免影响造血干细胞的采集。

l 复发难治性患者的治疗选择

复发患者仍然需要考虑是否具有治疗指征，无治疗指征的复发患者选择观察随访，有治疗指征的复发患者首选参加设计良好的临床试验。方案选择主要参考患者复发时间、之前使用的治疗方案以及是否进行ASCT（上表）。对于一线治疗12个月后复发的患者，可继续应用原一线方案，而12个月内复发的患者，应选择其他治疗方案。对于之前未保存自体造血干细胞的患者，若考虑ASCT，则应避免应用损伤造血干细胞的药物。

新药BTK抑制剂依鲁替尼已经被用于治疗难治复发性WM患者。依鲁替尼单药在复发难治性WM患者中可获得91％的治疗反应，73％患者达主要治疗反应，2年无进展生存（PFS）和OS率分别为69％和95%，是较理想的选择。

ASCT是WM挽救治疗的重要选择之一，特别是对于对化疗仍敏感的复发患者，应进行ASCT。异基因造血干细胞移植仅在年轻、病情进展较快，或者多次复发、原发难治且一般状况较好的患者中选择性进行。

l 新药治疗

近年来在WM中开展的新药试验较多，包括新型抗CD20单抗奥法木单抗（Ofatumumab），新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（Carfilzomib ），mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）等。奥法木单抗被认为在利妥昔单抗不能耐受或耐药患者中有效；卡非佐米联合利妥昔单抗、地塞米松是一个比较有前途的方案。

关于泽布替尼

泽布替尼BRUKINSA™是一款由百济神州自主开发的BTK小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。

百济神州于2020年6月3日公布，百悦泽®（通用名：泽布替尼胶囊）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往至少接受过一种疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种疗法的成年慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者两项适应症。此前，这两项适应症的上市申请均已被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评。泽布替尼BRUKINSA™已于2019年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL成年患者²。

    综上，WM是一种少见的血液系统恶性肿瘤，目前临床治疗手段有限。随着对WM临床表现、血清学、病理和分子学综合认识的不断提升，以及各类靶向治疗药物的研究，我们对它的治疗手段也会越来越多。

出处：

1 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）

中华血液学杂志,2016,37(09):729-734.

2 http://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details-170