中国抗癌协会

  概述

  前列腺癌（PC）是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤,以前列腺腺泡腺癌为主要病理类型。按世界卫生组织2020年统计，在世界范围内，PC年龄标化发病率30.7/10万，在男性所有恶性肿瘤中位居第二，死亡率为7.7/10万。我国PC的发病率远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。据估计，2020年我国PC年龄标化发病率为10.2/10万，年龄标化死亡率为4.6/10万。2020年我国新发病例有115426例，死亡病例约51090例。

  前列腺癌的预后差异很大，有惰性和进展性之分。我国的PC新发病例在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或远处转移患者，这些患者无法接受根治性治疗，预后较差。针对我国的疾病特点，本学科发展报告除了将一部分篇幅用于局限性PC的诊疗以外，将更多篇幅用于晚期、去势抵抗期的诊疗，包括新型内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗等。在未来发展方向上，也关注了人工智能的应用前景、PSMA诊疗前景和新兴靶点的药物治疗应用。可以说，多学科会诊模式下的个体化、精准治疗方式指明了未来PC治疗的方向。

  1.高危局限期激素敏感性前列腺癌的放疗

  POP-RT研究[1]是一项Ⅲ期、单中心、随机对照试验，对比高危和极高危前列腺癌患者仅行前列腺放疗或行全盆腔放疗对预后的影响。这项研究纳入淋巴结阴性的前列腺癌患者，按照1∶1随机分配至仅前列腺放疗组（prostate-only radiotherapy，PORT）剂量为68 Gy/25；或全盆腔放疗组（whole-pelvic radiotherapy，WPRT），剂量为前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴结包括髂总50 Gy/25。主要终点为5年无生化失败生存（biochemical failure-free survival，BFFS），次要终点为无病生存（disease-free survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）。结果显示：WPRT组患者5年BFFS更具优势，为95.0%（95%CI：88.4～97.9），而PORT组患者5年BFFS为81.2%（95%CI：71.6～87.8）。WPRT组患者也显示出较好的5年DFS（89.5%∶77.2%；HR=0.40；95%CI：0.22～0.73，P=0.002），但两组患者的OS比较无统计学意义。此项研究结果提示预防性盆腔放射治疗高危型局部晚期前列腺癌可改善患者的BFFS和DFS。

  2. 非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物治疗

  阿帕他胺是新型第二代雄激素受体拮抗剂，SPARTAN研究[2]显示接受ADT+阿帕他胺治疗后，可显著延长nmCRPC患者的MFS（40.5个月∶16.2个月）。达罗他胺与恩扎卢胺都是新型二代抗雄激素药物，ARAMIS研究[3]和PROSPER研究[4]分别证实了ADT联合此两种药物可以延长MFS（40.4个月∶18.4个和36.6个月∶14.7个月）。2021年ASCO大会公布了SPARTAN研究的进一步分析结果，探索了与阿帕他胺长期疗效相关的分子标志物。进一步将所有受试者分为长期应答组与早期进展组，其中T细胞活化、T细胞刺激等与长期应答组相关，而早期进展组则与高转移风险、激素不应答及神经内分泌特征相关。此研究结果显示免疫活性高表达的患者疗效较好，相反，肿瘤血管生成和增殖相关分子高表达的患者疗效较差。

  3. 转移性激素敏感性前列腺癌的药物治疗

  TITAN研究显示，阿帕他胺联合ADT可有效延长mHSPC患者的OS率（82.4%∶73.5%；HR=0.67；P=0.005）[5]。2021年ASCO大会公布了TITAN研究的最终疗效和安全性结果。该研究共纳入1052例患者，按1∶1比例随机分配接受阿帕他胺+ADT组或安慰剂+ADT组。阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组患者中位治疗持续时间分别为39.3个月和20.2个月，阿帕他胺可显著改善mCSPC患者的OS，死亡风险降低35％。

  PEACE-1研究是一项在标准治疗（standard of care，SOC）基础上联合阿比特龙+泼尼松和/或局部放疗治疗mCRPC的Ⅲ期研究。此研究中SOC包括单纯ADT或ADT联合多西他赛。所有患者被分为SOC组、SOC+阿比特龙组、SOC+放疗组、SOC+阿比特龙+放疗组四个组。2021ASCO大会报道了PEACE-1的初步结果[6]。在总体人群中，SOC联合阿比特龙可显著延长患者OS（5.7年∶4.7年；HR=0.83，95%CI：0.69～0.99，P=0.034）；在ADT+多西他赛人群中，联合阿比特龙同样可显著改善患者OS（NR∶4.4年；HR=0.75，95%CI：0.59～0.96，P=0.021）。SOC+阿比特龙+放疗组患者进展风险降低46%，进展时间延长接近2.3年，但中性粒细胞缺乏、高血压等不良反应需要引起重视。

  瑞维鲁胺是国内原研的新型雄激素受体阻断药物，能有效抑制AR核转位及转录活性、抑制前列腺癌细胞的增殖及PSA分泌，且血脑屏障渗透率较低。其多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究（CHART试验）提示，ADT联合瑞维鲁胺在转移性激素敏感高瘤负荷前列腺癌患者中的2年rPFS（radiologic progression-free survival，无影像学进展生存时间）率为72.3%，对照组比卡鲁胺组为50.0%。2年总生存率瑞维鲁胺组为 81.6%，比卡鲁胺组为 70.3%。提示瑞维鲁胺能显著提高中位rPFS，总生存期也明显延长。

  4. 新型雄激素受体阻断剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展

  ACIS研究对阿比特龙与新型雄激素受体拮抗剂阿帕他胺的联合应用效果进行了探索[7]。将未经化疗的982例mCRPC患者分为阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组与阿比特龙+泼尼松组，主要研究终点为rPFS。结果显示：阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位rPFS延长了7.4个月（24.0个月∶16.6个月，HR=0.70；95％CI：0.60～0.83）。在次要研究终点中，阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位OS有延长趋势，但无统计学意义（36.2个月 vs.33.7个月，HR=0.95；95％CI：0.81～1.11；P=0.498）。对结果进行分层分析，结果显示年龄≥75岁、有内脏转移、病理腺腔型、AR表达活性高等4个因素在阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组的生存获益更大。

  2022年ASCO-GU会议上报道了新型AR抑制剂：ARV-110的研究进展。ARV-110是经口服的蛋白降解类药物，可选择性靶向并降解AR蛋白。该药物及临床实验的设计针对了mCRPC患者的治疗选择有限这一难题。I期研究数据表明，在既往接受过多线方案（包括一代/二代抗雄药物）治疗的mCRPC患者中ARV-110显示了一定的抗肿瘤活性，并在具有特定分子谱（例如AR T878和H875突变）的患者中活性明显增强。此次会议报告了正在进行的I/Ⅱ期研究结果，即进一步探索ARV-110在具有不同生物标志物患者中的疗效，在28例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中，PSA下降率≥50%（PSA50）和≥30%（PSA30）的患者分别达46%和57%。

  5. 化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展

  铂类方案化疗在mCRPC总人群中无明显优势。但最近的一项研究发现：携带DNA损伤修复基因（DNA damage repair，DDR）突变的患者对铂类化疗似乎有更好的疗效[8]。在紫杉醇治疗失败且未接受过PARP抑制剂治疗的患者中，携带DDR突变的患者中有50%（8/16）获得PSA50应答，中位治疗时间为3.0个月；未携带DDR突变的患者中，仅有5例（共40例）达到PSA50应答，中位治疗时间为1.6个月；虽然中位OS时间无明显差异，但此研究提示我们DDR基因状态可以作为预测疗效的潜在生物标志物。

  紫杉醇类化疗药物在mCRPC治疗中占据一定地位，其中多西他赛和卡巴他赛可用于一线mCRPC治疗，多西他赛和卡巴他赛可延长mCRPC患者总生存期，但目前卡巴他赛仅获批应用于多西他赛化疗失败后。近期有研究纳入未接受过化疗的mCRPC患者，等比分组给予多西他赛（75mg/m2 q21×4；第一阶段）继以卡巴他赛（25 mg/m2 q21×4;第二阶段）治疗或相反顺序治疗，根据既往使用第二代抗雄激素药物阿比特龙或恩扎卢胺分层。主要终点为患者应用药物不良反应。次要终点包括患者偏好、PSA反应、影像学无进展生存期和总生存期。结果显示，mCRPC患者中66例(43%)首选卡巴他赛，40例(27%)首选多西他赛，46例(30%)没有首选偏好(P=0.004)。结果提示第一阶段选用卡巴他赛(43%，95%CI：36%~52%; 27%，95%CI：20%~34%)的mCRPC患者在同等治疗效果上拥有更少不良反应。患者对卡巴他赛的偏好主要与较少的疲劳(72%)、更好的生活质量(64%)和较少的其他不良事件(脱发、疼痛、指甲疾病、水肿)有关。

  6. 放射性核素治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展

  177Lu-PSMA-617是一种放射性配体，是继镭-223后新的核素治疗方法。VISION研究是一项随机、开放、前瞻性、国际多中心研究，评估177Lu-PSMA-617联合SOC对比SOC的疗效和安全性[9]。该研究入组了831例接受过化疗和内分泌治疗且PSMA-PET扫描阳性的mCRPC患者，按照2∶1随机分配至177Lu-PSMA-617+SOC组和SOC组。主要研究终点为rPFS和OS。177Lu-PSMA-617+SOC组的rPFS和OS分别为分别为8.7个月和15.3个月，而对照组的rPFS和OS仅为3.4个月和11.3个月,提示177Lu-PSMA-617可显著延长患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC组患者的严重不良事件率略高一些（52.7% vs 38.0%），但患者总体耐受性良好。

  TheraP研究纳入了经多西他赛治疗后进展的mCRPC患者，患者随机化并1:1分配，分别接受177Lu-PSMA-617和卡巴他赛治疗[10]。研究显示177Lu-PSMA-617治疗组的PSA下降≥50%比例、ORR和PFS均优于对照组。其中177Lu-PSMA-617组的1年无进展生存率为19%，而卡巴他赛组仅为3%，HR为0.63，说明PFS获益显著优于卡巴他赛。在78例病灶可测量的患者中，177Lu-PSMA-617组对比卡巴他赛组的ORR为49% vs 24%。而且从整体健康、基本功能等多项患者报告结局（PRO）的指标来看，177Lu-PSMA-617的安全性和耐受性优于卡巴他赛，3-4级的不良事件发生率显著低于卡巴他赛（33% vs 53%）。

  2023ASCO-GU上展示了一项回顾性数据，镭-223给药后使用镥-177PSMA-617(177Lu-PSMA-617)进行序贯治疗是安全、耐受性良好的。无论mCRPC患者在完成镭-223治疗后6个月内还是6个月后接受177Lu-PSMA-617治疗，患者总生存期并无显著差异。该研究分析了在镭-223治疗6个月内接受177Lu-PSMA-617治疗（第1组；n=42）和在镭-223治疗后6个月或以上接受177Lu-PSMA-617治疗（第2组；n=90）的mCRPC患者的结局。患者基本情况中，分别有57%和63%的患者EGOG状态为1，而43%和37%的患者ECOG状态为2。中位PSA值为366 ng/mL和268 ng/mL，中位ALP值为133 U/L和149 U/L。第1组和第2组分别有40%和64%的患者既往接受过4种或4种以上mCRPC治疗手段，主要包括：阿比特龙（第1组为60%，第2组为77%）、恩扎卢胺（50%和78%）、多西他赛（71%和76%）和卡巴他赛（17%和26%），并且所有患者既往均接受过镭-223治疗。在接受177Lu-PSMA治疗前，第1组中24%的患者和第2组中29%的患者存在内脏转移。生存结局显示组1和组2的中位OS无统计学显著差异。在组1中，从177Lu-PSMA治疗开始计算的中位OS为12.0个月(95%CI，8.8-19.9)，而组2为13.2个月(95%CI，10.0-15.9)。在177Lu-PSMA治疗期间，第1组和第2组中分别有53%和39%的患者发生了≥50%的PSA缓解，28%和14%的患者发生了≥30%的ALP缓解。研究数据提示经过镭-223治疗后6个月序贯镥-177治疗在临床上是可行的，并且mCRPC患者耐受性良好。

  7. PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展

  PROfound是一项前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验，在新型内分泌治疗失败（恩扎卢胺或阿比特龙）且携带基因突变的mCRPC患者中对比奥拉帕利与新型内分泌药物的疗效。2021ASCO-GU进一步报道了奥拉帕利在循环肿瘤DNA（ct-DNA）检出携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效。结果表明ct-DNA对于去势抵抗性前列腺癌患者而言是一种可行的检测方案，很大程度上有一致性的结果。与通过肿瘤组织检测确定的ITT人群(HR 0.34[0.25，0.47])相比，ct-DNA检出的BRCA1/2或ATM突变阳性患者表现出一致的rPFS改善（HR=0.33[0.21，0.53]）。这表明使用ct-DNA可以鉴别出能从奥拉帕利治疗中获益的携带BRCA1/2或ATM突变的患者。

  通过全外显子组和低通全基因组测序等方法对TOPARP-B研究入组患者的突变基因分子特征和疗效关系进行分析后发现[11]：胚系和体系BRCA突变患者对奥拉帕利的疗效获益总体相似，其中BRCA2纯合缺失患者疗效更好。PALB2双等位基因缺失和ATM IHC表达缺失与临床获益相关。同时研究发现RAD51 焦点缺失和BRCA、PALB2基因双等位突变相关，可以作为评估mCRPC患者HRR功能的生物标记物。

  PROpel研究总生存期OS显示，mCRPC患者中，阿比特龙+奥拉帕利对比单用阿比特龙展现出了持续优势。至2022.10，阿比特龙/奥拉帕利队列(n=399)的中位OS为42.1个月，阿比特龙/安慰剂队列(n=397)为34.7个月，死亡风险降低19%(HR，0.81；95%CI，0.67-1.00；P=0.0544)。此次报道的OS是mCRPC一线III期实验中报告的最长OS。研究发现有HRR突变的mCRPC患者的OS改善最明显。阿比特龙/奥拉帕利组未达到中位OS；阿比特龙/安慰剂组为28.5个月(HR，0.66；95%CI，0.45-0.95)。而在非HRR突变人群中，阿比特龙/奥拉帕利组中位OS为42.1个月，阿比特龙/安慰剂组为38.9个月(HR，0.89；95%CI，0.70-1.14)。研究结果提示阿比特龙+奥拉帕利对于HRR突变患者效果更显著，但非HRR患者同样可以获益。

  【主编】

  叶定伟   复旦大学附属肿瘤医院

  【副主编】

  史本康   山东大学齐鲁医院

  邢金春   厦门大学附属第一医院

  朱绍兴   福建医科大学附属协和医院

  何志嵩   北京大学第一医院

  邹 青   江苏省肿瘤医院

  魏 强   四川大学华西医院

  【编委】

  毕建斌   中国医科大学附属第一医院

  边家盛   山东省肿瘤医院

  苟 欣   重庆医科大学附属第一医院

  郭剑明   复旦大学附属中山医院

  何朝宏   河南省肿瘤医院

  胡志全   华中科技大学同济医学院附属同济医院

  金百冶   浙江大学医学院附属第一医院

  廖 洪   四川省肿瘤医院

  刘 南   重庆大学附属肿瘤医院

  齐 琳   中南大学湘雅医院

  孙忠全   复旦大学附属华东医院

  涂新华   江西省肿瘤医院

  王东文   中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

  吴登龙   同济大学附属同济医院

  杨 勇   北京大学肿瘤医院

  张爱莉   河北医科大学第四医院

  曹晓明   山西医科大学第一医院

  陈 捷   江西省人民医院

  陈 鹏   新疆维吾尔自治区肿瘤医院

  崔殿生   湖北省肿瘤医院

  崔心刚   上海交通大学医学院附属新华医院

  戴 波   复旦大学附属肿瘤医院

  傅 强   山东第一医科大学附属省立医院

  谷 江   贵州医科大学附属医院

  韩邦旻   上海交通大学附属上海第一人民医院

  韩从辉   徐州市中心医院

  韩惟青   湖南省肿瘤医院

  胡 强   无锡市人民医院

  黄玉华   苏州大学附属第一医院

  贾瑞鹏   南京市第一医院

  蒋军辉   宁波市第一医院

  李恭会   浙江大学医学院附属邵逸夫医院

  李 军   甘肃省肿瘤医院

  李 磊   西安交通大学第一附属医院

  李 鑫   包头市肿瘤医院

  吕家驹   山东第一医科大学附属省立医院

  李毅宁   福建医科大学附属第二医院

  李永红   中山大学肿瘤防治中心

  李长福   哈尔滨医科大学肿瘤医院

  梁朝朝   安徽医科大学第一附属医院

  刘 明   北京医院

  吕 忠   常州市武进人民医院

  马利民   南通大学附属医院

  蒙清贵   广西医科大学附属肿瘤医院

  潘铁军   中部战区总医院

  秦 扬   云南省肿瘤医院

  邱建宏   解放军联勤保障部队第九八〇医院

  王 东   内蒙古自治区肿瘤医院

  王军起   徐州医科大学附属医院

  王 科   青岛大学附属医院

  王小林   江苏省南通市肿瘤医院

  翁国斌   宁波市泌尿肾病医院

  吴 芃   南方医科大学南方医院

  肖 峻   中国科学技术大学附属第一医院

  肖克峰   深圳市人民医院

  谢 宇   湖南省肿瘤医院

  徐仁芳   常州市第一人民医院

  薛波新   苏州大学附属第二医院

  薛学义   福建医科大学附属第一医院

  严维刚   中国医学科学院北京协和医院

  姚旭东   同济大学附属第十人民医院

  余志贤   温州医科大学附属第一医院

  俞洪元   浙江省台州医院

  张 凯   北京和睦家医院

  张庆云   广西医科大学附属肿瘤医院

  章小平   华中科技大学同济医学院附属协和医院

  周广臣   苏北人民医院

  周家权   海南省人民医院

  朱 耀   复旦大学附属肿瘤医院

  参考文献

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