中国抗癌协会

概述

  脑胶质瘤年发病率约为6.4/10万人，是成人中枢神经系统中发病率最高的原发恶性肿瘤；其中WHO 4级的胶质母细胞瘤的发病率（glioblastoma，，GBM）约为4.03/10万人，占全部原发恶性中枢系统恶性肿瘤的50.1%[1]。胶质瘤恶性程度高，尽管目前临床治疗方案为包括手术切除、放疗及化疗在内的综合方案，患者生存期仍较短。2002年前GBM患者确诊后中位总生存期（median overall survival，mOS）低于1年，5年生存率低于3%；随着STUPP方案的提出，GBM患者mOS提升至16个月；2016年起应用STUPP方案联合肿瘤治疗电场（tumor treating field，TTF）治疗后，患者mOS显著延长至20.9个月[2-5]。同时，GBM复发率接近100%，人均治疗费用高，给患者、医院及社会均带来极大负担和经济压力。近年来，随着对胶质瘤基础和临床特性研究的不断深化，胶质瘤发生发展及肿瘤免疫微环境的机制研究、成像技术和影像组学的技术探索、测序及大数据的进一步创新、新型药物递送系统的发展等多领域取得不断突破，脑胶质瘤学科领域也迎来了进一步发展。

  本文总结了2022年国内脑胶质瘤领域在肿瘤发生发展机制、肿瘤免疫微环境、分子病理分型及相关研究、临床综合诊疗基础及临床研究、新型药物递送系统探索和测序及大数据临床转化等方面取得的进展，并展望了未来学科发展和建设的可能方向。

  1.基础研究为胶质瘤发生发展相关机制提供治疗新方向

  目前，胶质瘤的整合诊断结合了肿瘤分子病理特征，有助于胶质瘤的病理诊断、分类分层及提示临床预后。研究发现miRNA、lncRNA、circRNA等非编码RNA也可以通过不同方式调节多条信号转导通路参与调节胶质瘤生物学行为及进展。同济大学附属第十人民医院高亮教授团队提出circLRFN5可以通过PRRX2/GCH1通路抑制胶质母细胞瘤进展[58]。山东大学齐鲁医院庞琦教授团队发现lncRNA MDHDH可通过调节NAD+代谢和自噬影响胶质瘤细胞糖酵解，提示代谢改变在胶质瘤发生发展中有重要作用[59]。此外，中南大学张祖平团队发现了circCDK14通过miR-3938/PDGFRA轴诱导胶质瘤形成及恶性发展[60]。CircHEATR5、circRNA 0002109、lncRNA DDX11-AS1、lncRNA PVT1也被发现在胶质瘤中有重要作用[61-64]，这些非编码RNA有望成为胶质瘤诊疗新的分子学标记物和治疗靶点。

  在肿瘤免疫微环境方面，代谢组学研究提示肿瘤中某些基因的表达会明显影响TME中的免疫细胞浸润情况，进而影响肿瘤治疗效果。然而，对于免疫细胞招募的机制解释仍有不足，且肿瘤细胞基因产物表达异常与免疫细胞浸润增加或减少的因果关系还需进一步解释。同时，肿瘤中基因表达变化对临床决策的选择仍需进一步探索。在TAM的研究中，TAM发生极化或发生免疫抑制特性转变的机制需要更加清楚的解释，且阻断TAM与肿瘤细胞之间的信息传递以抑制肿瘤生长、控制肿瘤血管生成的靶向药物值得进一步探索[65]。

  此外，胶质瘤细胞可以通过突触样结构与神经元密切作用，进而促进胶质瘤细胞的生长。2022年浙江大学医学院刘冲研究员团队在Nature杂志上首次明确嗅觉感知可以通过激活IGF1信号通路直接调控恶性胶质瘤发生，提示外部刺激和不同的感觉状态可能是一种新的胶质瘤诱发因素[66]，为探索不同感觉刺激，如视觉、听觉、触觉及其他精神活动与胶质瘤的发生发展关系提供了新思路，有望开发靶向神经元-胶质瘤神经环路的新治疗方案。

  2.胶质瘤成像技术及影像组学的进一步探索及新技术应用

  对于MRI、PET-CT等传统影像检查，开发新的造影剂及影像序列以达到靶向肿瘤、靶向关键分子或生物过程目的，仍是胶质瘤成像的研究热点。如多种基于氨基酸示踪剂的PET-CT，在肿瘤成像和手术计划方面有应用前景[67]。目前已有多项研究基于MRI构建影像组学模型，用于胶质瘤分级、分子病理预测及预后评估，进一步优化图形分析框架及模型仍是交叉合作的方向。既往研究多基于有监督学习的影像组学方法，其模型为“黑箱”，利用不同人工智能学习框架、解析“黑箱”中关键影像特征，可加深对临床影像的认知[68]。

  精准治疗要求在胶质瘤治疗的同时保护神经功能，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、任务型功能MRI、静息态功能MRI等均可较好地显示胶质瘤患者神经功能及连接网络[69, 70]。功能影像在辅助手术计划制定及患者神经功能评估及预测方面有广阔应用前景。

  与多学科交叉合作开发新成像技术亦是重要的研究方向，目前已有多项纳米探针在临床前研究中证实可用于靶向胶质瘤的MRI、核医学影像、近红外荧光成像、光声成像及多模态成像，同时可携带治疗药物或增敏光动力治疗[71]。增强其安全性及血脑屏障透过性，提高胶质瘤靶向率及探究其治疗功能仍需未来研究。

  进一步探究胶质瘤发生、发展、复发的生物学机制，将影像学特征及生物组学特征相结合，可为显像剂及探针、成像技术的发展提供方向和研究基础。

  3.胶质瘤新型分子靶向药物及治疗研发

  新靶点的探索和新型靶向药物的研发是胶质瘤靶向治疗方面的热点与重点。第5版《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》分型标准强调了分子病理特征在胶质瘤分型及治疗中的意义，也为寻找新的治疗靶点提供了思路。同时，基础研究中肿瘤发生和发展机制相关的通路和分子的发现也可为治疗靶点的拓宽带来新思路。开发新的靶向药物也是推进胶质瘤治疗的重要途径之一。例如，EGFR靶向药物的疗效和耐受性存在局限性，故进一步研究需探索有效的新EGFR抑制剂，如使用小分子抑制剂或抗体药物共价修饰技术等。

  此外，开发新的多靶点药物或联合用药，以增强治疗效果和减轻药物耐受性，也是研究的方向之一。药物递送系统的开发是另一个重要的研究方向，包括纳米粒子、脂质体、聚合物等不同载体，可以改善药物的溶解度、生物利用度和组织分布，从而提高治疗效果。未来可继续探索和开发新的治疗机制，以开发更为有效和安全的靶向药物和药物递送系统。

  4.推动精准免疫治疗及新靶区新技术探索

  由于胶质瘤的抑制性免疫微环境，大多数免疫治疗效果并不显著。随着分子检测的逐渐普及，探索可精准预测免疫治疗疗效的标志物，并进一步在合适的人群中更加科学、精准地开展免疫治疗成为未来脑胶质瘤免疫治疗研究领域的重点方向。

  联合治疗是当前较为有前景的胶质瘤治疗方向。目前已有多种治疗方式被应用到胶质瘤的治疗中，包括放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗和电场治疗等，但可显著改善胶质瘤预后的方案仍屈指可数，故未来胶质瘤的治疗方案可着力于多种治疗方式的联合治疗效果。2022年多项研究涉及新兴疗法与免疫疗法的联合治疗，如铁死亡过程抑制联合免疫检查点抑制剂治疗等，而其作用机制需进一步探究明确。此外，选用递送效率更高的载体也是进一步研究的方向，且这类方法对免疫治疗的抗肿瘤效果提升可能更为显著。

  同时，新一代胶质瘤免疫治疗也可与其他领域整合，包括癌症生物学、表观遗传学、计算生物学等。未来胶质瘤免疫治疗可深入临床和基础研究，深入发掘免疫治疗潜在靶点，制定包括与手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗药物的联合治疗策略，以最大限度达到疗效最优化和毒性最小化。

  5.新的药物递送系统以及大数据应用技术的潜在挑战

  开发新型药物递送系统和应用大数据技术在克服当前胶质瘤治疗局限和提高患者预后方面具有巨大潜力。目前，研究主要集中于针对胶质瘤细胞的新型药物递送系统，以尽量减少对正常脑组织的损害，包括纳米颗粒、脂质体和药物负载水凝胶等。然而，还需解决包括潜在毒性、血脑屏障穿透副作用以及耐药性产生等挑战。目前，研究者正在探索使用生物相容性和刺激响应性材料、药物组合和基因治疗方法等创新策略以克服这些障碍。此外，可通过分析大型数据集，增强患者分层和根据个体肿瘤特征制定个性化治疗计划，帮助优化药物递送系统。

  大数据技术，如机器学习、人工智能和多组学整合等前沿技术，为理解胶质瘤生物学本质和发现新生物标志物及治疗靶点提供了强大的技术支持。实施大数据技术的挑战包括确保数据质量、整合不同数据来源以及为研究人员提供专业的计算资源和培训。该领域的最新趋势包括开发针对胶质瘤的数据库、应用机器学习算法分析大规模基因组、转录组和表观遗传组数据，以及整合多组学数据以全面了解胶质瘤生物学特性。

  各研究领域之间的通力合作，如分子生物学、生物信息学和临床肿瘤学等，对于解决胶质瘤治疗中新型药物递送系统和大数据技术的挑战至关重要。跨学科研究有助于为胶质瘤患者开发更有效、有针对性和个性化的治疗方法。此外，建立国际研究联盟和数据共享平台可以加速科学发现向临床实践的转化，最终提高患者预后和生活质量。

  总结

  本文总结了2022年国内外脑胶质瘤领域在胶质瘤发生发展机制、肿瘤免疫微环境及代谢机制、胶质瘤分类指南后续研究及亚型研究、肿瘤影像学及成像技术推进、临床综合诊疗、新型药物递送系统探索和测序及大数据临床转化等方面取得的进展，并进行了学科发展建设的未来展望。

  【主编】

  马文斌  北京协和医院神经外科

  【副主编】

  张 伟  首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

  花 玮  复旦大学附属华山医院神经外科

  刘艳辉  四川大学华西医院神经外科

  牟永告  中山大学肿瘤防治中心神经外科

  王 裕  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  曹雅宁  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  陈雯琳  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  郭晓鹏  中国医学科学院北京协和医院神经外科 

  龚 乐  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  刘千舒  中国医学科学院北京协和医院神经外科 

  时 雨  中国人民解放军陆军军医大学临床病理学研究所

  宋怡萱  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  王月坤  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  叶立果  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  张 弩  中山大学附属第一医院神经外科

  张 鑫  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  郑智尧  中国医学科学院北京协和医院神经外科

  【专家顾问】（审稿专家）

  江 涛  首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

  王伟民  中国人民解放军南部战区总医院神经外科

  邱晓光  首都医科大学附属北京天坛医院放射治疗科

  参考文献

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