中国抗癌协会

概述

  胰腺癌是当前世界范围内第7大癌症相关致死病因，也是死亡率最接近发病率的恶性肿瘤（2020年全球新增患者495 773例，死亡患者466 003例），其5年生存率为9%-11%，严重危害人类的生命健康[1]。中国医学科学院国家癌症中心最新发布的数据显示，中国2022年预计有134 374例新增胰腺癌患者和131 203例胰腺癌死亡患者，总人群发病率位列肿瘤类第8位，死亡率位列肿瘤类第6位，其中男性发病率排第5位，死亡率排第3位，均高于女性，呈现出一定的性别差异[2]。美国癌症协会发布的卫生统计数据与中国的情况略有不同，其2022年预计有62 210例新增胰腺癌患者和49 830例胰腺癌死亡患者，发病率在所有癌症中仅排第12位，但值得注意的是，美国胰腺癌的总体死亡率已超过乳腺癌，成为其癌症死亡的第3大常见原因，且这种变化倾向普遍存在于发达国家和经济增长较快的发展中国家[1, 3]。由此可以预测，随着人民生活水平的稳定提高和人口老龄化社会的到来，中国胰腺癌的发病率将进一步攀升，急需加速临床医学专业人才的培养和有效治疗手段的研发，提前布局，应对趋势。本文将对2022年胰腺癌研究领域的主要进展进行总结。

 1. 胰腺癌的早期诊断研究进展

  胰腺癌早期诊断率极低，不足5%。约60%的患者首诊时已转移，5年生存率仅为7.2%～9%。因此，临床上亟需开发精准有效的针对胰腺癌的早筛早诊新技术。普通人群进行血清标志物CA19-9的检测即可，不建议过度筛查，而高危人群进行影像学胰腺癌筛查则非常必要[4]。高危人群被定义为符合PDAC家族史和（或）存在已知致病性胚系突变的人，应采用何种筛查方式目前尚未达成共识[5]。胰腺癌早期检测联盟近期提出了应在胰腺癌筛查中采用标准化成像和MRI报告模板，以提高筛查的一致性和准确度[6]。同时，一项最新的前瞻性研究表明，对胰腺癌遗传易感的无症状人群开展内镜超声和MRI/胆管胰腺造影的年度体检可以带来显著益处[7]。利用人工智能分析胰腺图像特征来提高PDAC风险预测和信息处理的工作效率和准确度，可以更好地为高危人群提供服务[8]。在回顾性研究中，研究者使用从108个对比增强腹部CT扫描图像中获得的324个区域图像数据集开展机器学习训练，使得人工智能对胰腺癌风险的分类准确度达到89.3%，灵敏度和特异度分别达到86.0%和93.0% [9, 10]。然而，仅基于成像模式的胰腺癌早期筛查显然是不够的，应结合生物标志物的检测，获得更为可靠的预测结果。

  液态活检作为体外诊断的重要分支，具有快速便捷且侵入性小的优点，能够检测到肿瘤释放到血液中的血清肿瘤标志物、循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）、循环游离肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）及甲基化、RNA、外泌体等，为癌症的早筛早诊提供了极具潜力的途径[11]。DNA甲基化检测用于癌种在其他癌种中已有临床结果实现了临床转化应用，美国FDA已于2016年批准血液SEPT9基因甲基化检测用于结直肠癌的筛查。2019年中国肺癌防治联盟《肺癌筛查与管理中国专家共识》中提到SHOX2的超甲基化在肺癌的敏感性和特异性分别为68%和95%，以液体活检为基础的检测技术简便易行，适合肺癌筛查。目前，基于DNA甲基化检测预测和早诊包括胰腺癌在内的多癌种研究正在进行，液体活检技术的不断发展使其癌症早筛早诊领域提供了新的潜力和可能性，以期通过早诊早治来提高癌症患者的生存率，降低死亡率。

  2. 单孔机器人技术在胰腺癌外科手术的应用

  单孔机器人辅助手术系统（daVinci Single Port Surgical System）是由美国直观公司（Intuitive）研发的最新一代机器人辅助手术系统，与传统多孔机器人手术系统不同，它仅需要在患者腹壁上作一处3 cm左右切口，即可完成布孔及装机，具有创伤更小，操作更为精准的优点。该系统已在国外被广泛运用于胰腺癌切除，国内已有301医院与瑞金医院试点安装并使用该系统。根据刘荣教授的最新研究结果，单孔机器人手术系统可完成包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、胰腺肿瘤剜除术等术式[12]。手术效果甚至优于多孔机器人手术系统。然而，国内外目前暂无大样本随机对照临床研究，因此目前暂时无法从循证医学角度证实单孔机器人的优势。

  3. 合并血管切除重建胰腺癌患者的预后

  胰腺癌根治性手术常需联合血管切除重建。近期国际胰腺外科研究组（International StudyGroup of Pancreatic Surgery，ISGPS）对2 265例接受PDAC切除术的患者进行了回顾分析[13]，重点关注胰腺癌伴随门静脉切除后的患者生存，结果表明，术后门静脉血栓形成和胰腺相关手术并发症与重建移植物类型相关，但术后2年内胰腺癌伴随门静脉切除手术带来的生存获益要大于血栓形成的风险。另外一项研究提出，在PDAC术前，可以基于CT评估门静脉/肠系膜上静脉的受侵犯情况和手术风险[14]。此外，胰腺癌患者有时会在术中探查发现转移而不可切除，近期一项研究调查了这类情况的术前风险因素，结果显示，非自愿体重减轻和CA19-9的升高是主要的独立风险因素[15]。

  4. 局部进展期胰腺癌的综合治疗

  对于局部进展期胰腺癌的治疗目前最优选的方案是首先取得病理学依据，接受新辅助治疗，观察治疗效果，评估有无进一步手术切除指征。最理想的结果是通过上述方案的治疗之后，能够进行R0手术切除，从而获得较好的治疗效果。但是从目前来看，效果仍然不是很理想。四川大学华西医院胰腺外科田伯乐教授团队最近重点关注到，对于不可切除的局部进展期胰腺癌，采用局部冷冻消融、配合全身系统治疗（包括化疗、免疫治疗等），有可能会改善患者的治疗效果，特别是对于局部进展期胰腺癌，新辅助治疗后仍未达到根治性切除的要求的患者，再行局部冷冻消融治疗，效果可能会更好。田伯乐教授团队从去年开始尝试，并获得四川省课题资助，已经治疗了10多例，证实了其安全性，对癌性疼痛有很明显的缓解率。国内南京、天津、山东已有单位进行了为数不多的尝试，尚缺乏长期效果的研究结果[16, 17]。

  5.胰腺癌术后肝转移的预测进展

  胰腺癌术后肝转移很常见，且很难预测，预后很差。近期一项研究表明，肿瘤分化不良、大小、淋巴管血管侵犯和肝纤维化可以预测肝转移的风险[18]。其中最重要的是要结合术前的肝脏CT分析来协助识别肝转移高风险的患者。胰腺癌术后的肺转移也很常见，另一项研究调查了PDAC术后肺转移的临床病理学特征和风险。结果显示，肺转移的预后比其他部位转移好，主动脉旁淋巴结转移和女性是PDAC手术切除后肺部转移的独立风险因素[19]。

  6. 胰腺癌免疫微环境研究进展

  胰腺癌免疫微环境贫血乏氧，免疫原性低，间质化程度高且致密，以抑制性特征为主。解析抑制性免疫微环境的形成机制，探索将其由“冷”变“热”的干预手段是当前研究的热点。近期一项研究提出，脂质核受体δ的激活可以诱导KRAS突变的胰腺上皮细胞分泌趋化因子CC配体2［chemokine (C-C motif) ligand 2，CCL2］，CCL2通过CCL2/趋化因子CC受体2［chemokine (C-C motif) receptor 2，CCR2］轴招募免疫抑制性的巨噬细胞和髓系来源的抑制性免疫细胞，进而促进PDAC免疫抑制微环境的形成[20]。特定的细胞类型也是PDAC免疫抑制微环境的调控因素，一项研究关注到胰腺星形细胞在重塑胰腺癌免疫抑制微环境中的功能，并描述了自噬阻断和维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）信号通路激活在胰腺星形细胞调控中的作用[21]。与健康细胞相比，胰腺癌细胞表面存在异常糖基化和N-聚糖涂层，近期一项研究表明，N-聚糖涂层可以干扰免疫细胞和肿瘤细胞之间的免疫突触的形成，而2-脱氧-d-葡萄糖治疗可以破坏该涂层，增强T细胞对肿瘤的杀伤[22]。另一项类似的研究则表明，胰腺癌细胞表面失活的CXCL12-TGM2-KRT19可以形成一层保护性的纤丝盔甲，固定并排除原本会攻击肿瘤的T细胞，应用药物或遗传手段干预KRT19和TGM2，可以使癌细胞失去保护，促进T细胞的浸润和攻击[23]。

  单细胞测序技术和多组学技术的联合应用为我们揭示了胰腺癌免疫微环境的更多细节，该研究从31例患者身上采集了83个PDAC样本和相邻的正常组织样本，开展单细胞RNA测序、全外显子测序、空间转录组学和蛋白质组学分析，在接受过化疗的患者样本中，与炎症性癌症相关成纤维细胞含量较高，金属硫蛋白基因上调，促进了胰腺癌的耐药性[24]。胰腺癌微环境中的自然杀伤（natural killer，NK）细胞、T细胞和调节性T（regulatory T，Treg）细胞均高度表达衰竭标志物，也许可以解释PDAC的免疫检查点阻断疗法差强人意的现象。NECTIN受体在所有肿瘤细胞中高表达，而TIGIT在耗竭的T细胞中高表达，表明靶向NECTIN-TIGIT轴也许可以增强抗肿瘤T细胞的活性。另一项应用单细胞测序和谱系示踪的研究从胰腺癌微环境中鉴定了一类来源于间皮细胞的抗原呈递型癌症相关成纤维细胞，其表面抗原可以将T细胞转化为Treg细胞；对小鼠模型注射间皮素抗体，可以阻断Treg细胞的转化，促进抗肿瘤免疫[25]。

  7. 晚期胰腺癌分子靶向药物治疗进展

  一项国际性、多中心Ⅰ-Ⅱ期试验评估了Sotorasib作为单药治疗在包含KRAS p.G12C突变的胰腺癌患者中的疗效和安全性，并展示出较好的治疗潜力。大约90%的胰腺导管腺癌中存在Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物（KRAS）基因突变，这是胰腺癌最普遍的组织学类型，其中KRAS p.G12C突变发生在约1%到2%的患者中。Sotorasib是一种小分子抑制剂，可特异性且不可逆地抑制KRAS G12C。Ⅰ期试验评估了Sotorasib单一疗法的安全性和副作用，并确定了Ⅱ期的推荐剂量。Ⅱ期试验评估了Sotorasib在Ⅰ期推荐剂量（960 mg/d）的疗效。主要终点是达到CR或PR。在该试验中，Sotorasib疗法对KRAS p.G12C突变患者存在具有临床意义的疗效和可接受的安全性。共有21%的患者达到缓解，中位缓解时间为1.5个月；在84%的患者中观察到疾病控制。中位无进展生存期为4.0个月，总生存期为6.9个月。在这项临床试验中，Sotorasib单药治疗在KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌患者中显示出有潜力的治疗前景，表明靶向KRAS是治疗晚期胰腺癌的可行策略[26]。

  III期POLO研究表明，对于转移性胰腺癌和胚系BRCA突变患者，活性奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比具有显著的无进展生存期（PFS）益处。研究报告了总生存期（OS）和其他次要终点的最终分析。患有有害或疑似有害种系BRCA突变且在一线铂类化疗≥16周后疾病未进展的患者被随机分配至维持奥拉帕尼（300 mg，Bid）或安慰剂组。主要终点是PFS，结果表明：未观察到具有统计学意义的OS获益（中位数19.0 m vs 19.2 m；HR，0.83；95% CI，0.56 -1.22；P=0.3487）。至首次后续癌症治疗或死亡的中位时间（HR，0.44；95% CI，0.30-0.66；P<0.0001），至第二次后续癌症治疗或死亡的中位时间（HR，0.61；95% CI，0.42-0.89；P=0.0111)，以及停止研究治疗或死亡的时间（HR，0.43；95% CI，0.29-0.63；P<0.0001) 奥拉帕尼具有显著优势。第二次疾病进展或死亡的HR也表现出奥拉帕尼治疗组具备一定优势，但未达到统计学显著性（HR，0.66；95% CI，0.43-1.02；P=0 .0613）。患者奥拉帕尼耐受性良好，尽管未观察到具有统计学意义的OS获益，但HR在数值上奥拉帕尼表现出临床获益，包括延长停止化疗的时间和部分患者的生存期[27]。

  8. 胰腺癌肿瘤代谢基础研究进展

  异常的能量代谢已被认为是肿瘤细胞的特征之一，且在近年愈发受到学者关注。肿瘤细胞通过各种机制，改变其自身和肿瘤微环境的代谢方式，支持其自身存活和增殖。在胰腺癌中，有研究认为肿瘤化疗抵抗、放疗抵抗、免疫抑制均与胰腺癌代谢异常相关[28]。Seki T等发表在Nature上的研究发现，棕色脂肪组织（BAT）对于胰腺癌细胞糖代谢极为关键，激活BAT可有效减少肿瘤细胞糖酵解，从而抑制胰腺癌生长[29]。Zhou Z等发表在Gastroenterology的研究显示，高表达的ACSS2通过调控胰腺癌中异常脂代谢上调肿瘤细胞巨胞饮，促进肿瘤进展[30]。Zheng S等发表在Advanced Science上的研究则阐明了异常胆固醇代谢在胰腺癌中通过Fzd5影响肿瘤进展的具体机制[31]。这些研究发现了一些脂代谢相关的治疗新靶点，且均表明肿瘤代谢在胰腺癌发生发展的过程中发挥了重要作用。

  9. 胰腺癌蛋白翻译后修饰相关基础研究进展

  翻译后修饰（PTM）是对蛋白质结构及功能调控的重要机制之一，不同的修饰方式会影响蛋白质的电荷状态、疏水性、构象及稳定性，最终调控蛋白质功能。常见的PTM方式包括磷酸化、泛素化、乙酰化及甲基化，已有大量研究证实PTM在肿瘤中起到了重要的作用。例如，Kumar S等发表在Gut上的研究显示，针对SUMO化修饰的小分子抑制剂TAK-981能通过引起胰腺癌细胞周期阻滞、同时激活抗肿瘤免疫，最终达到良好的抗肿瘤效果[32]。Greco B等在Science Translational Medicine上发表的研究显示，针对胰腺癌细胞胞膜蛋白的N-糖基化修饰会通过干扰免疫突触形成、减轻抗肿瘤免疫反应，最终负调控CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，这也为CAR-T治疗在胰腺癌中的应用困境提供了一定的理论解释[22]。Zhu Q等在Nature上的一项研究显示，在KRAS突变激活的胰腺癌中，MDH1上存在O-糖基化修饰，这使得MDH1活性增强并上调谷氨酰胺代谢，最终导致胰腺癌增殖加快[33]。以上研究证实，蛋白质翻译后修饰对底物蛋白的功能存在调控作用，且继而会影响胰腺癌细胞的生物学行为。

  【主编】

  虞先濬  复旦大学附属肿瘤医院

  【副主编】

  陈汝福  广东省人民医院

  傅德良  复旦大学附属华山医院

  郝继辉  天津医科大学肿瘤医院

  刘续宝  四川大学华西医院

  秦仁义  华中科技大学同济医学院附属同济医院

  邵成浩  海军军医大学附属长征医院

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  陈 洁  复旦大学附属肿瘤医院

  黄 强  中国科技大学附属第一医院

  李升平  广州中山大学附属肿瘤医院

  李宜雄  中南大学附属湘雅医院

  梁廷波  浙江大学医学院附属第一医院

  廖 泉  北京协和医院

  刘大伟  黑龙江省医院

  刘颖斌  上海交通大学医学院附属新华医院

  麦 刚  德阳市人民医院

  牟一平  浙江省人民医院

  沈柏用  上海交通大学医学院附属瑞金医院

  孙 备  哈尔滨医科大学附属第一医院

  谭 广  大连医科大学附属第一医院

  田伯乐  四川大学华西医院

  王成锋  中国医学科学院肿瘤医院

  王理伟  上海交通大学医学院附属仁济医院

  王 巍  复旦大学附属肿瘤医院

  吴河水  华中科技大学同济医学院附属协和医院

  徐 近  复旦大学附属肿瘤医院

  徐晓武  复旦大学附属肿瘤医院

  杨尹默  北京大学附属第一医院

  余 枭  中南大学附属湘雅三院

  赵 刚  华中科技大学同济医学院附属协和医院

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