中国抗癌协会

食管癌的发生与内源性和外源性刺激因素的持续作用紧密相关。正常的食管细胞在频繁的刺激下，经历了反复损伤和修复的过程，进而引起食管鳞状上皮增生和柱状上皮化生。正常的鳞状细胞逐渐失去正常增殖特性，异常增殖的柱状上皮细胞可能进一步发展成癌细胞。导致食管癌的病因异常复杂，与以下因素密切相关：

（一）吸烟与饮酒

流行病学研究表明，吸烟和大量饮酒是食管鳞状细胞癌的重要因素。研究显示，吸烟者患食管鳞状细胞癌的风险比非吸烟者高出3-8倍，并且随着吸烟量的增加，食管癌的发病率也显著增加。这可能是因为烟雾中含有多环芳烃、尼古丁、苯并芘、亚硝基化合物等致癌物质和氧化剂，这些物质可以刺激食管上皮细胞，导致细胞发生癌变。饮酒者，特别是过量饮酒者，患食管鳞状细胞癌的风险比不饮酒者高出7-50倍，其机制可能是酒精作为促癌剂，促进多环芳烃等致癌物质的溶解，加速食管上皮细胞DNA的损伤，从而致癌。此外，酒精的刺激易导致食管黏膜损伤，长期大量饮酒可以直接引起食管黏膜反复损伤、变性、坏死和增生，最终可能导致癌变。先前研究报道，与不吸烟者相比，吸烟者和曾经吸烟者患食管癌的风险显著增加。荟萃分析结果显示，男性戒烟可以显著降低食管鳞癌的发病风险，戒烟满5年以上、10年以上、20年以上分别可降低食管鳞癌的发病风险41%、58%、66%。吸烟与食管鳞癌的关联强度高于食管腺癌，每日吸烟量和吸烟年数与食管癌的发病存在剂量反应关系。

（二）不良饮食习惯 

人们常说“民以食为天”，饮食问题是一个备受关注的议题。不同的文化背景、地理位置和生态环境导致不同的饮食习惯。良好的饮食习惯，比如摄入新鲜水果，能够降低食管癌的风险。有限的证据表明，食用加工肉类、热饮热食和食用腌制蔬菜等不良饮食习惯可能增加食管癌的风险。随着经济水平的提高，我国食管癌高发地区的饮食认知与习惯发生了较大变化。研究表明，在四川盐亭县的农村居民中，仍有部分居民喜欢食用较硬的米饭（14.5%）、高盐蔬菜（17.2%）、温度较高的食物（46.5%）、进食速度较快（32.4%）等不良饮食习惯。河南林县的居民食用酸菜、腌菜的频率较低，但食用有益食物如西兰花的频率也较低，同时对烟熏制品的食用频率较高。另外一项研究发现，盐亭县居民对健康饮食知识的了解程度高于另一食管癌低发地区，但与低发地区相比，盐亭居民仍然存在较多的不良饮食习惯，比如喜欢食用腌菜、腌肉和辛辣食品等。调查显示，新疆哈萨克族食管癌高发地区居民每日摄入的谷类、薯类、肉类、奶类高于膳食指南建议量，而蛋类、豆类、水果类、鱼虾类食物摄入量均低于膳食指南建议量。这些研究结果显示，我国食管癌高发地区的防治工作已经取得明显成效，但当地居民的不良饮食习惯依然存在，因此有必要进一步加强良好饮食习惯与食管癌一级预防的联系，以降低食管癌的风险。

（三）维生素及微量元素等营养物质缺乏

不良饮食习惯直接影响人体内多种营养素和矿物质摄入的均衡性，从而导致疾病的发生。在我国的食管癌高发区，由于地质环境和不良饮食习惯等原因，存在着不同程度的微量营养素缺乏。在这些营养缺乏地区，营养素补充剂可以在短期内迅速有效地提高人群内营养物质的含量，从而降低食管癌的发病率和死亡率。多项研究已揭示维生素如核黄素以及矿物质如锌、硒、钼等缺乏与食管癌的发生关系。另外的报道指出，叶酸摄入不足会导致DNA低甲基化，在DNA甲基化水平改变时，细胞增殖、异常凋亡和合成修复能力降低，增加了食管癌的发病风险。而核黄素是构成体内致癌物质代谢酶的重要成分，缺乏核黄素会导致体内还原性物质的合成不足，如谷胱甘肽等，使机体抗氧化能力减弱，最终可导致癌变。

一项对林县的营养干预研究结果显示，在15年的随访中，服用β-胡萝卜素、维生素E和硒复合胶囊的人群中，基线年龄小于55岁的个体可将食管癌的死亡率降低17%。然而，30年后的随访显示，这类营养素补充对预防食管癌的效果不再显著。另一项在四川盐亭进行的核黄素强化碘盐干预试验的10年随访结果显示，试验组的食管癌发病率显著低于对照组，其中男性食管癌的发病率下降了30.2%，女性下降了35.9%。这些研究结果表明，营养素补充能够降低食管癌的风险，但由于其消耗性特质，需要长期持续的补充，且越早进行营养素补充的效果可能越显著。

（四）家族史及遗传因素

食管癌是遗传和环境因素共同作用的多基因遗传疾病。许多流行病学研究结果显示，食管癌具有明显的家族聚集性，符合多基因遗传模式，在高发区家族聚集性更加明显。这种家族聚集性反映了易患癌家族的遗传易感性，再加上外界致癌因素的长期作用，最终导致肿瘤发生。研究发现，河南林县上消化道肿瘤家族史阳性个体的食管癌发病率和死亡风险明显高于无家族史者，且在一级亲属患有食管癌的个体中，这种有害效应更加显著。在另一项针对河南滑县的食管镜筛查随机对照试验中，发现食管癌家族史是食管重度增生及以上病变的独立危险因素。对于多基因遗传性疾病，利用遗传度来量化环境与遗传因素对疾病的贡献大小，疾病受遗传因素影响越大，遗传度越趋近于100%。研究表明，我国林州市的遗传度（53.4%）明显高于非食管癌高发区，提示在高发区居民中遗传因素的贡献更大。

食管癌分子流行病学研究表明，致癌物代谢基因、叶酸生物转化基因、细胞周期控制基因的遗传变异和DNA修复基因涉及食管癌的发生或发展。全基因组关联研究已经探索了影响细胞增殖或侵袭的信号、表观遗传调控、RNA、蛋白质和通路的基因组变异。目前研究较为成熟的食管癌相关癌基因主要包括：Ras、C-myc、MDM-2等基因，抑癌基因主要包括p53、p16、FHIT、PTEN、NMES等。近年来，我国在食管癌基因组研究方面取得了重大突破。结合基因组学、生物信息学、分子生物学、临床病理学理论和技术，我国在食管鳞癌患者样本和临床信息中发现了包括FAM135B基因在内的8个与食管鳞癌发生相关的重要基因，同时获得了食管鳞癌拷贝数变异的重要数据，发现位于染色体11q13.3-13.4扩增区域的MIR548K参与食管鳞癌的恶性表型形成。表观遗传学介导的非典型WNT/β-catenin/MMP信号通路的激活和YY1/lncRNA ESCCAL-1/核糖体蛋白网络可能为食管鳞癌发病机制。研究发现相比于高加索食管鳞癌患者，中国等亚裔人种食管鳞癌患者中NFE2L2基因的“胚系突变”明显更高。据研究团队表示，这种NFE2L2基因可保护细胞免受氧化损伤，而我国人群由于营养物质摄入不足，加之NFE2L2基因的“胚系突变”，导致食管黏膜更易受损，进而增加食管癌的发病风险。我国食管癌多组学研究为揭示食管鳞癌的发病机制、寻找食管鳞癌诊断的分子标志物、确定和研发临床治疗的药物靶点以及制定有效的治疗方案提供了理论和实验依据。

（五）感染因素

食管癌患者与健康者的食管黏膜菌群存在显著差异。健康者的食管微生物环境主要由革兰氏阳性菌如链球菌组成，而食管病变和癌症患者的病变组织中则主要存在革兰氏阴性菌。目前的食管菌群研究表明，食管鳞癌患者常见的优势菌种包括变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门以及梭杆菌门细菌。

近年来，随着宏基因组学研究和基因测序技术的发展，食管微生态的研究已成为一个新兴领域。食管的正常功能离不开食管内的定植菌群，而食管定植菌群的变化可能直接或间接导致食管疾病的发展。虽然目前对于人体微生态在食管癌发病机制方面的具体了解仍较有限，但多项研究已证实微生态菌群失调在食管癌的发展中具有独特的作用。其中，最常见的是牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）和具核梭形杆菌（Fusobacterium nucleatum）感染。多项研究显示，与健康对照组相比，食管癌患者中感染这两种菌的比例较高。核梭形杆菌通过激活趋化因子CCL20促进肿瘤细胞的增殖和转移，而牙龈卟啉单胞菌则选择性感染食管鳞癌黏膜和邻近组织，而不易感染正常对照组的食管黏膜。牙龈卟啉单胞菌可通过调控多种信号通路促进食管鳞癌细胞的增殖和迁移，其感染还可激活自噬、诱导炎症因子如IL-6的表达，并通过STAT3通路促进肿瘤进展。另外，研究还发现牙卟啉单胞菌属的感染与食管上皮癌变密切相关，且食管鳞状细胞癌的TNM分期越高，该菌属的感染量越高。

真菌毒素也是一类长期以来危害人类健康的感染因素。其中，黄曲霉毒素（AFB1）被世界卫生组织列为一类致癌物质。一项针对延安地区的病例对照研究发现，玉米粉的摄入量与血清AFB1- alb（黄曲霉毒素与白蛋白结合物）水平、食物中AFB1的暴露量以及食管癌前病变的风险相关。有证据表明，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）和人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）等微生物感染可能与巴雷特食管或食管癌的发生存在关联，但相关发病机制尚不完全清楚。研究显示，HP感染可以改变食管上皮细胞的miRNA特征，导致miR-212~3p和miR-361~3p的异常沉默，从而通过调节CDX2和COX2蛋白表达促使食管癌的发生。中国和亚洲乃至全球的研究都显示，HPV感染与食管癌密切相关，综合OR值为1.62（95%CI: 1.33~1.98）。

感谢河南科技大学第一附属医院高社干教授团队及其撰稿人贾瑞诺、石林林医生为专委会提供的科普文章。