全球首个中国专家牵头的（高比例PSC）MET ex14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC） II期临床研究数据公布！
靶向药物出现开启了肺癌精准治疗之路，也为肺癌慢病化带来更多可能性。肺癌患者接受靶向治疗前，需进行基因检测，找到相应的驱动基因，比如EGFR、ALK、MET等，从而运用靶向抑制该基因的药物。而越来越多的研究也发现，不同国家肺癌患者的病理类型、治疗靶点、甚至免疫微环境都不尽相同。
肺癌在我国恶性肿瘤患者中发病率及死亡率均为第一，国外称为“罕见”的亚型放在中国巨大的人口基数下也并不罕见，例如MET ex14跳跃突变的NSCLC预后很差，其中合并MET ex14跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）更是堪称非小细胞癌中之王，传统化疗及免疫治疗均疗效欠佳，急需找到适合我国患者的治疗方法。
惊艳疗效：36%肺肉瘤比例，60%为经治患者且22%合并脑转移，仍然实现了93.4%的DCR
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授将报道中国原创选择性MET抑制剂沃利替尼（Savolitinib）治疗MET ex14跳跃突变的PSC或其他NSCLC患者的研究（NCT02897479，摘要号9519）。这项多中心、多队列的单臂Ⅱ期研究也是全球第一项纳入高达35.7%的MET ex14跳跃突变PSC患者的前瞻性研究。
截至2019年10月31日，研究共筛选了593例患者，其中87例具有MET ex14跳跃突变，70例接受沃利替尼每日口服治疗（体重≥50kg者口服600mg，体重＜50kg者口服400mg），直至疾病进展或毒性不可耐受。第1年每6周进行疗效评估，之后每12周评估。主要研究终点是独立评审委员会（IRC）根据RECIST v 1.1评估的客观缓解率（ORR）。
在70例接受治疗的患者中，35.7%为PSC，22%的患者合并脑转移，60%为经治患者，96%为IV期患者。61例患者经过IRC评估疗效（包括基线至少有1个可测量病灶，有≥1次基线后肿瘤评估或者任何基线后影像学疾病进展的证据）：ORR为47.5%（95% CI：34.6%，60.7%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%，98.2%），中位缓解持续时间（DoR）还未达到。沃利替尼的安全性良好，最常见（≥20%）的治疗相关不良事件（TRAEs）是外周水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐和低蛋白血症。
以沃利替尼为代表的中国本土选择性MET抑制剂正在引领国际MET研究前沿
国外已有两款MET抑制剂相继获批上市，3月25日，默克宣布日本厚生劳动省批准Tepotinib上市，用于治疗不可切除、MET ex14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。5月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Capmatinib（卡马替尼）上市用于治疗携带MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC。而此次沃利替尼凭借惊艳的数据亮相2020年ASCO年会，代表着中国本土选择性MET抑制剂正在引领国际MET研究前沿，实现弯道超越。
具体分析三个药物的临床数据不难发现，沃利替尼在疗效上显示出其独特的优势：在纳入人群中，沃利替尼的研究中MET ex14跳跃突变PSC患者比例高达35.7%，并且22%的患者合并脑转移；这些患者的恶性程度高，预后情况差，高度还原了真实世界临床患者的特征，沃利替尼治疗仍然实现了47.5%的ORR，93.4% DCR，且药物安全性和耐受性良好。
中国原创创新药物登顶国际学术盛会，不仅让中国肺癌患者看到了新的希望，随后本土原研药物的上市，还将切实提高患者的药物可及性。
为什么MET是继EGFR、ALK、ROS1之后NSCLC的又一重要可治疗靶点？
c-MET是由MET基因编码出来的蛋白，是受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases，RTKs）家族的成员，也叫肝细胞生长因子受体（HGFR）。MET通路通过以下途径在癌症的发展中发挥重要作用：激活关键的致癌途径（RAS、PI3K、STAT3、β-catenin）；促进肿瘤血管生成（从已存在的血管中萌发新血管，为肿瘤提供营养）；由于金属蛋白酶的产生而使细胞解离，通常会导致转移。
MET信号通路改变发生在3％-5％的NSCLC病例中，包括：MET ex14跳跃突变、MET扩增以及MET蛋白过度表达。HGF和c-MET蛋白结合后，可诱导受体的同源二聚体化和位于酪氨酸激酶结构域催化环的两个酪氨酸磷残基磷酸化（Y1234和Y1235），激活c-MET胞质内蛋白激酶结构公域中的酪氨酸激酶，从而引起c-MET羧基末端的两个酪氨酸残基磷酸化（Y1349和Y1356），进一步激活下游一系列的信号通路，主要是PI3K/Akt、MAPK、FAK、RAS和STAT，从而影响NSCLC细胞的增殖、存活、凋亡、侵袭、迁移和血管生成。
对于EGFR突变的患者，在接受过1/2代EGFR抑制剂的治疗后，部分患者会发生耐药，其中约5%的患者属于MET+/T790M-，可以选择接受MET抑制剂的治疗。在使用三代EGFR抑制剂后出现耐药的患者中，大约有15%-19%的患者属于MET阳性，选择性MET抑制剂有望为这部分患者带来精准治疗的希望。
随着相关研究结果的公布，未来将给NSCLC患者提供更多的治疗选择，真正实现肺癌慢病化。
参考文献
[1]Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). First Author: Shun Lu, Shanghai Lung Cancer Center, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China,2020ASCO.
[2]https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_CN_CB72550731.htm
[3]Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492 PMID:30207593.
[4]Ferlay J, et al (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today. Accessed 20 March 2020.
[5]Zhongguo Fei Ai Za Zhi.Intraoperative Molecular Imaging of Lung Adenocarcinoma Can Identify Residual Tumor Cells at the Surgical Margins 2015 Dec20; 18(12):745–751. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.
[6]https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-met-inhibitor-capmatinib-inc280-first-potential-treatment-metex14-mutated-advanced-non-small-cell-lung-cancer-granted-priority-fda-review
[7]TEPMETKO (Tepotinib) Approved in Japan for Advanced NSCLC with METex14 Skipping Alterations[8]https://www.merckgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html