复发难治急性髓系白血病的治疗方案

复发难治急性髓系白血病的治疗方案

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是严重威胁患者生命健康的重大疾病。2016年发表在CA Cancer J Clin上的一篇文章显示，中国2015年AML新发患者约有75300例，2015年AML死亡患者约有53400例1。

AML患者在临床上存在难治及复发问题，导致长期生存低。据研究，AML患者的完全缓解率(complete response，CR)为70%~80%，但大多数患者最终出现复发，8年总生存率(overall survival，OS)不到40%2。10%-40%的新诊断急性髓性白血病(AML)患者在接受强化诱导治疗后不能完全缓解，因此被归类为原发性难治性或耐药性3。

那么，得了复发难治急性髓系白血病应该怎么办？根据指南建议，应综合考虑患者细胞分子遗传学、突变基因、复发时间、患者个体因素（如年龄、体能状况、合并症、早期治疗方案），以及患者及家属的治疗意愿等进行分层治疗。应重新进行染色体和分子遗传学的检查（如二代测序、RNA测序等）以帮助选择合适的治疗方案或临床试验。临床可及的诊疗方案大致如下4：

一、靶向治疗±去甲基化药物

（一）FLT3-ITD突变

  1. 吉瑞替尼（Gilteritinib）：吉瑞替尼，治疗剂量为120mg/d。
  2. 索拉菲尼+去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）：索拉菲尼200mg，每日2次；阿扎胞苷75mg/m2，第1～7天；或地西他滨20mg/m2，第1～5天。

（二）FLT3-TKD 突变：吉瑞替尼，治疗剂量为120mg/d。

（三）IDH1突变：艾伏尼布500mg每日1次，可联合去甲基化药物，去甲基化药物剂量及用法同上。由于IDH1突变对BCL2抑制剂维奈克拉均比较敏感，因此IDH1突变者可以应用维奈克拉联合去甲基化药物。

（四）IDH2突变：恩西地平100mg每日1次，可联合去甲基化药物，去甲基化药物剂量及用法同上。由于IDH2突变对BCL2抑制剂维奈克拉均比较敏感，因此IDH2突变者可以应用维奈克拉联合去甲基化药物。

二、联合化疗

（一）强烈化疗方案：用于一般情况好，耐受性好的患者。

  1. CLAG±IDA/Mitox方案

克拉屈滨5 mg/m2，第1～5天；Ara-C 1～2 g/m2，克拉屈滨用后4h使用，第1～5天，静脉滴注3h；G-CSF 300 μg/m2，第0～5天 （WBC＞20×109 /L暂停）；IDA 10～12 mg/m2，第1～3 天或Mitox 10～12 mg/m2，第1～3天。

  1. 大剂量Ara-C±蒽环类药物

Ara-C 1～3 g/m2，每12h 1次，第1、3、5天；联合DNR 45 mg/m2或IDA 10 mg/m2，第2、4、6天。或Ara-C（既往没有用过大剂量Ara-C的患者可以选择）3 g/m2，每12h 1次，第1～3天。

  1. FLAG±IDA方案

氟达拉滨30 mg/m2，第1～5天；Ara-C 1～2 g/m2，氟达拉滨用后4 h使用，第1～5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300 μg/m2，第0～5天；IDA 10～12 mg/m2，第1～3天。

  1. HAA（HAD）方案

高三尖杉酯碱（HHT）、Ara-C、阿克拉霉素（Acla）或柔红霉素（DNR）。具体用法：HHT 2 mg/m2，第1～7天（或HHT 4 mg/m2，分2次给药，第1～3天）；Ara-C 100～200 mg/m2，第1～7天；Acla 20 mg/d，第1～7天（或DNR 45 mg·m-2·d-1，第1～3天）。

  1. EA±Mitox方案

依托泊苷（Vp16）、Ara-C±Mitox。具体用法：Vp16 100 mg/m2，第1～5天；Ara-C 100～150 mg/m2，第1～7天；Mitox 10 mg/m2，第1～5天。

  1. CAG 方案

G-CSF 300 μg/m2，每12 h 1次，第0～14天；Acla 20 mg/d，第 1～4天；Ara-C 10 mg/m2，皮下注射，每12h 1次，第1～14天。

（二）非强烈化疗方案：对于体能状况差、耐受较差的患者，可选择非强烈化疗方案。

  1. 去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）

①阿扎胞苷75mg/m2，第1～7天，28d为1个疗程，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应；②地西他滨20mg/m2，第1～5天，28d为1个疗程，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。

  1. 小剂量Ara-C：Ara-C 10 mg/m2，皮下注射，每12h 1次，第1～14天。
  2. 维奈克拉+去甲基化药物/小剂量Ara-C

①维奈克拉联合去甲基化药物：维奈克拉剂量为第1天100mg，第2天200mg，第3天开始每天400mg直至第28天；去甲基化药物：阿扎胞苷75mg/m2，第1～7天；地西他滨25 mg/m2，第1～5天；②维奈克拉联合小剂量Ara-C：维奈克拉剂量为第1天100mg，第2天200 mg，第3天400 mg，第4天开始每天600 mg直至第28天；Ara-C 10 mg/m2，皮下注射，每12h 1次，第1～10天。

  1. allo-HSCT

复发难治性AML患者获得缓解后如条件许可应尽早进行allo-HSCT。对于某些患者，尤其是原发耐药或早期复发且无法缓解的患者也可以直接采取allo-HSCT作为挽救治疗措施。

  1. 免疫治疗

主要包括CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗。由于AML表面的特异性抗原不仅在白血病细胞膜上表达，同时也在正常造血干细胞膜上表达，CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗可能会导致正常造血干细胞的损伤，目前尚处于试验阶段。

 

参考文献：
1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132.

  1. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al. Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol. 2010;28(4):586-595.
  2. Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):319-327.
  3. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版） [J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(8) : 624-627. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.08.002.