应建明 | 从检测谈精准——分子病理引领下的肿瘤个体化治疗

中国医学科学院肿瘤医院 应建明

   提到癌症二字，公众的反应往往闻之色变。诚然，恶性肿瘤诊疗的过程意味着沉重的经济及心理压力，以及不容乐观的治愈率。世界卫生组织提出的癌症早发现、早诊断、早治疗的“三早”策略已被公认为癌症防控最有效的途径。近年来，随着对肿瘤相关分子病理研究的进展，我们对肿瘤的认知也越来越深入；更重要的是，对肿瘤驱动基因、免疫相应的研究促进了临床肿瘤治疗的发展，靶向治疗、免疫治疗等新兴治疗方法大大提高了治疗有效率，延长患者生存时间，提高了患者的生存质量。

  正因如此，以往的仅起到诊断定性角色的病理，新增了需对肿瘤分子特征进行分析，找到明确治疗靶点，分析免疫治疗相关标记物的任务。这就是我们分子病理的发展由来。在《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》（国卫医函2020B87号）中提出，应遵循安全、有效、经济的原则合理使用抗肿瘤药物：“使用抗肿瘤药物前，应当取得病理诊断支持。对于有明确作用靶点的药物，应当取得靶点检测支持。”肿瘤分子病理通过精确分子分型和分子病理诊断，再与组织病理分型相结合，能够有效的鉴定肿瘤诊断和治疗靶点，实现肿瘤精准诊疗，对提升肿瘤诊疗质量有重要意义。

  然而目前国内分子病理在蓬勃发展的同时仍存在诸多问题，比如诊断技术体系核心技术长期被国外企业垄断，亟需建立自主创新技术，缺少对肿瘤分子病理诊断的规范及标准化体系，分子病理专业人才培养有很大的提高空间。

  2023年度，中国抗癌协会授予中国医学科学院肿瘤医院分子病理团队中国抗癌协会科技奖二等奖，获奖内容为“肿瘤分子病理关键技术创新与推广应用”（获奖人：应建明、李文斌、李卫华、李研、郭蕾、袁培、张之宏），以表彰该团队在推动我国肿瘤分子病理诊断技术的研发、转化及临床应用，提高肿瘤基因检测的规范化及标准化发展，构建治疗预测体系方面作出的突出贡献。

  作为国家癌症中心、国家恶性肿瘤临床医学研究中心、全国恶性肿瘤登记中心、国家癌症网络协作中心，中国医学科学院肿瘤医院是亚洲地区最大的恶性肿瘤防治研究中心，集恶性肿瘤医疗、科研、教学为一体，全方面进行恶性肿瘤的预防、诊断及治疗研究。中国医学科学院肿瘤医院分子病理团队在应建明主任的带领下，依托国家重点研发计划等国家级项目，建立多组学肿瘤分子病理检测技术，优化检测路径，推广适合肿瘤患者分子变异特征的检测模式；建立肿瘤高通量测序质控及标准化体系，推动行业发展；从全新角度建立免疫治疗疗效预测体系，研发诊断试剂盒并进行临床转化。在肿瘤分子病理关键技术创新及推广应用方面发表论文130多篇，牵头撰写指南22个，举办近百次交流会及继续教育培训班，培养4000域名肿瘤分子病理医生及技师，建立的检测体系在全国300余家医院推广应用，惠及患者200多万。

  以临床检测较为复杂的基因融合为例，基因融合是非小细胞肺癌中有代表性的靶点，其中最为常见的ALK基因已知的融合伴侣基因在100 种以上，为临床检测带来了极大的困难。传统 ALK 融合基因检测方法，如荧光原位杂交（FISH）、即时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）等存在技术复杂、价格昂贵、敏感性或特异性不佳等不足或缺陷，因此，临床上迫切需要寻找一种高效、准确的 ALK 基因融合检测方法。本团队率先在国内开展全自动免疫组化技术应用于 ALK 检测的临床研究，利用 Ventana ALK（D5F3）抗体对 ALK 进行检测，通过与 FISH 和 qRT-PCR 方法进行比较，建立了免疫组化初筛的ALK基因融合的检测思路。同时基于多组学技术，对肺癌ALK、ROS1、RET等基因融合的特点及形成机制进行勾勒，系统阐述了单一组学检测的局限性及基因融合的复杂性。此外，本团队牵头首个ALK基因融合国内多中心真实世界数据研究（RATICAL 研究：ChiCTR2000030266），结合多年来工作成果及临床检测经验，在国际上率先牵头制定非小细胞肺癌 ALK 多组学分子检测指南。该指南是全球首部针对非小细胞肺癌驱动基因 ALK 多组学分子检测的临床实践指南，突显我国肺癌领域专家对国际非小细胞肺癌研究及临床实践策略优化的重要贡献。指南系统性阐述了非小细胞肺癌 ALK 分子病理检测的临床检测方法和平台、质控与难点、最佳检测路径及内科治疗策略，为 ALK 融合基因伴随诊断方案提供新依据。另外，重申了蛋白、RNA 和 DNA 三个层面检测的必要性和重要性，并且建立了多组学肿瘤分子病理检测新技术，将 ALK 阳性患者漏诊率从 6.5%下降到 0.1%，精准指导肿瘤诊治。

  在肿瘤分子病理检测质量控制及标准化体系方面，本团队率先在国内针对肿瘤基因组测序质控节点进行了大样本研究，建立了肿瘤基因组测序质量控制及标准化体系，牵头多项全国多中心临床研究和生物标记物全国标准化研究，包括《中国 TMB 标准化项目》、《中国 HRD 标准化研究项目》、《中国非小细胞肺癌 ALK 检测模式真实世界研究》、《中国非小细胞肺癌 RET 基因融合检测真实世界多中心研究》，推动我国分子病理行业与国际接轨。

  随着免疫治疗的广泛应用，特别是新辅助免疫治疗的广泛应用，使许多本无手术机会的肿瘤患者重新得到治愈机会。但如何有效筛选免疫治疗潜在获益人群是免疫治疗临床应用的难题。本团队率先建立新辅助免疫治疗免疫相关组织学表型评估系统（immune related Histologic Phenotype assessment Criteria，irHPC），其预测准确率高达70%，远高于国际现有疗效预测水平。与此同时，该项目还针对肿瘤突变负荷（TMB）等新兴生物标志物，建立基于基因启动子和/或其上游区域的核酸组合物，从而预测疗效，降低检测成本，提高检测效率。

  不积跬步，无以至千里。团队在肿瘤分子病理检测方面的深耕获得了中国抗癌协会的认可，是对我们的极大鼓励，是病理学的一大突破，更充分彰显了中国医学科学院肿瘤医院在全国肿瘤病理精准诊疗、转化医学领域的重要影响力。今后，应建明教授团队将会继续围绕肿瘤分子病理精准诊断的关键问题，力争取得更多成果。