中国抗癌协会

  很有幸参加这次会议，收获颇多，特别对樊代明院士提出的肿瘤分类新认识印象深刻。

  一、肿瘤分类的价值

  分类是人类思维和知识组织的基础，通过对事物的分类，我们能够更好地理解和解释世界，探索事物之间的关系和规律。癌症是目前世界上危害人类健康最严重的疾病，其种类之多和复杂性令人震惊。肿瘤的明确诊断和分类是患者治疗的基础，也是病因、预防、诊断和治疗研究的基础。因此，对于癌症类型的正确分类及分类方式对于找到病因、预防肿瘤的发生、提高诊断的准确性以及发展有效的治疗策略都有重要意义。

  首先肿瘤的发生是一个复杂的多因素、多步骤的过程，不同类型的肿瘤可能有不同的发病机制。通过对不同类型的肿瘤进行分类和研究，可以更好地了解肿瘤的发病机制，有利于找到肿瘤的病因和风险因素。

  其次肿瘤的治疗需要根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，而不同类型的肿瘤可能对不同的治疗手段有不同的敏感性。因此，通过对肿瘤的明确诊断和分类，医生可以更加精确地选择适合患者的治疗方法，提高治疗的效果。

  再次肿瘤的分类决定了转化研究的活动。精准的肿瘤分类，可以减少不必要的研究和试验，将有限的时间和精力集中到更有价值的亚型肿瘤研究中，使科研基金基金的使用更加高效。

  总之拥有科学的癌症分类在许多层面上都是必不可少的:监测癌症发病率，了解癌症流行病学，探索肿瘤的病因和发病机制，改进诊断标准，集中治疗决策，确定癌症预后，阐明对治疗干预的预测反应等。

  二、目前肿瘤分类存在的问题

  时至今日，中国的恶性肿瘤患者5年生存率只有40%。其中，肠癌5年生存率大约只有30%，胃癌、肝癌以及食管癌等5年生存率不到20%。（有的医院在宏观数据中显示肿瘤患者的5年生存率非常高，这其中是存在一些偏倚的，在中国有些医院是会主动选择病人，这就导致了肿瘤患者5年生存率看起来非常高。）超过5年生存期的患者中，其中有20%是早期肿瘤，换句话说这些肿瘤患者不进行治疗也可以超过五年生存期，所以肿瘤学界真正要关注的是如何提高这剩下的80%的肿瘤患者的5年生存率，只有将肿瘤学的研究真正需要聚焦于这部分的人群，只有把这部分肿瘤患者的提高，未来肿瘤患者的5年生存率才会有一个明显的提高。

  几十年来，病理学家一直是癌症真正的分类学家。自Leslie Sobin博士为世界卫生组织(WHO)编辑并于1967-1981年由世卫组织在日内瓦出版的第一版以来，世卫组织肿瘤分类(通常称为“世卫组织蓝皮书”)一直是世界范围内癌症分类的参考。

  首先，在传统的分类方法中，肿瘤主要根据组织类型来进行分类，例如肺癌、乳腺癌、胃癌等。然而，随着科学研究的深入，人们逐渐发现肿瘤内部存在着多样性。同一个器官上可以长出不同的肿瘤，不同的肿瘤在基因表达、突变和蛋白质表达等方面存在差异。同一个肿瘤，又完全可以长在不同的器官上，比如胃肠道神经内分泌瘤长在肺就叫小细胞肺癌，肝癌长到了胃就叫胃的肝样癌。

  其次，传统的肿瘤学分类还按照形态学来划分肿瘤。如形成乳头状，称为乳头状瘤；形成囊状结构的腺瘤，称为囊腺瘤；形成乳头状及囊状结构的腺癌，称为乳头状囊腺癌；有些肿瘤的形态与幼稚组织相似，称为母细胞瘤，

  传统的肿瘤组织形体学分类方法忽略了不同肿瘤亚型之间在基因表达方面的差异，忽略了不同肿瘤亚型在药物敏感性和抵抗性方面的差异，这使得同一组织类型的肿瘤被视为同一亚型，无法对它们的分子特征进行精确描述，进而无法全面评估患者的风险和预后。

  近些年来，美国国立癌症研究所提出了按照分子分型分类的肿瘤分类方法。该方法是基于综合的分子检测和分析手段，对肿瘤样本进行准确亚型区分的方法。肿瘤的发生是多个肿瘤相关基因的突变共同作用的结果，即多个肿瘤相关基因的突变累积导致了细胞分裂增殖不受控制，最后变成了肿瘤细胞；而单一的基因突变并不足以引起肿瘤。按照分子分型分类的方法且不说并没有区分出肿瘤产生的本质，还进一步扩大了疾病分类复杂性，这将导致全球医疗成本支出进一步加大。例如，胶质瘤的分类需要仔细的组织学描述、一系列的单分子测试和高通量甲基化分析以及复杂的生物信息学管理，而世界上的许多实验室将无法获得这种分类。

  三、整合医学指导下的肿瘤的生物学分型

  过去30年来，在基于组织病理形态学的肿瘤分类的指导下，胃、肝及食管癌肿瘤治疗的总体5年生存率仅仅不到20%。病理分类的本意在于期望回答癌症的本质，然而无论是按照组织形态学分类还是按照分子分型分类，都未能将不同的肿瘤在实质上加以区分，没有任何一种分类可以囊括肿瘤的所有特性。我们越来越清晰的认识到传统的肿瘤分类方法是有缺陷和不足的。正确的分类应当包含三个疾病原则。一是完备性；二是互斥性；三是可负担性。

  在推动癌症分类学的讨论方面，病理学家仍然是科学界最值得信任的人吗?在肿瘤诊断方面，病理学家仍然是最值得信赖的，然而，基于组织病理形态学的肿瘤分类是否真正阐明了肿瘤的本质这是值得我们反思的。重新审视我们的工作，我们开始怀疑过去我们关于肿瘤诊疗的关键点是否做正确。

  肿瘤的生长从本质上来看是生物学因素起重要作用，生物学因素指的是总体的力量，而不是哪一个基因在起作用。生物学因素在宏观上可以分为先天因素与后天因素。故此根据整合肿瘤的生物学分型，肿瘤应当分为天生性、后生性、共生性三大类别。天生性的肿瘤具是指胚胎在发育阶段受到了外界环境因素的影响，比如喝酒，吸烟，不健康饮食、环境污染等，导致生殖细胞出现问题。天生性的肿瘤具有遗传性，这种肿瘤不仅是一代传给一代，也可能是隔代遗传的。天生性的肿瘤主要是胚系的突变导致，这种肿瘤大约占了人体肿瘤的30%。

  第二大类是后生性的肿瘤。此类肿瘤产生主要是由于个体在生长发育阶段受到各种致病因素侵害引起的。其特点是基因组没有变化，但是从DNA转录到RNA再翻译为蛋白质的过程出现了变化，即转录出错，表现为甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、乙酰化。

  后生性的肿瘤根据致病因素特点又可分为5种类别。第一种是环境性的，即人体肿瘤的发生主要是后天环境因素导致的，比如吸烟、喝酒、饮食不健康、长期处于空气质量有问题的环境中等。针对这类型的肿瘤，在治疗肿瘤过程中最主要的需要根除环境因素并配合肿瘤治疗。如果癌症治疗后，生活习惯不改变，仍然继续抽烟、喝酒或者不健康饮食，那么这类患者有极大二次癌症复发风险。

  第二种是感染性，即这类的肿瘤主要是由于感染相关病毒所导致的。比如EB病毒引起的鼻咽癌，幽门螺杆菌感染引起的胃癌，肝炎病毒引起的肝癌，HPV引起的宫颈癌，针对这类感染性的肿瘤，在治疗过程中除了要抗肿瘤治疗还需要对相关病毒进行根除治疗。

  第三种是代谢性肿瘤，即这类肿瘤是由于人体的代谢出现问题而导致的。当人体内的生物化学过程发生的时候，人体内的糖，脂肪以及蛋白质等物质堆积或者是缺乏了，使得体内的代谢物质含量出现了异常，于是代谢出现障碍。这类代谢障碍的发生主要是因为生活习惯不规律，饮食习惯不好，引发了身体的病变。

  第四种是内分泌性肿瘤，即这类肿瘤的产生主要是由于内分泌紊乱导致的。我们常见的乳腺癌、甲状腺癌，前列腺癌，卵巢癌等等，这些癌在肿瘤中占了很大比例，但需要注意的是这些癌本质上并不是癌，只是疾病。比如乳腺癌根据激素受体情况与HER-2表达情况，分为LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性和三阴性。无论是存在1个阳性、2个阳性，还是3个都是阳性，这些事实上都是激素在刺激乳腺细胞的增生，当增生多了也就产生了肿瘤细胞。针对这类肿瘤用内分泌的方法去干预，治疗效果会很好。但当这三项指标都是阴性的，此类乳腺癌才是真正的癌，此外其他的都是乳腺增生性的疾病，用激素可以进行有效治疗。

  第五种是抑郁性肿瘤，即这类的肿瘤是由于抑郁、悲观等负性情绪引发的。针对这种肿瘤，对其进行抗抑郁治疗其治疗效果要远远好于进行放化疗的效果。

  第三大类是共生性的肿瘤。共生性肿瘤其中一种情况是既有天生性因素又有后生性的因素，简称天-后共生。这类肿瘤出身时携带的基因已经产生突变，加上了后天致病因素的共同作用导致了肿瘤的发生。这其中包括天生和环境性的，天生和感染性，天生和代谢性，天生和内分泌性，天生和抑郁性。

  另一种情况是两种及两种以上的后天因素共同作用导致的，简称后-后共生。这类患者天生胚胎没有问题，后天在成长发育过程中由于诸种致病因素的叠加，导致PTM转录出现突变。这类患者人体自然力通常是异常的，容易出现免疫逃逸或者免疫减弱。

  在面对肿瘤患者时，医生不应盲目选择手术、放疗、化疗等传统治疗方法。正确评估肿瘤的类型是首要任务。对于天生性肿瘤而言，其源自胚胎发育阶段的基因突变，一般情况下患者的人体自然力是正常的。因此，治疗策略主要侧重于对症治疗，即针对出现的特定症状进行解决。而对于后生性肿瘤而言，其引起突变发生于基因转录后期，患者体内的自然力可能处于正常或异常状态。这类患者容易出现免疫逃逸或免疫减弱现象。因此，治疗方法主要包括抗肿瘤治疗，并应该针对致病因素进行干预治疗。对于共生性肿瘤，我们需要综合不同治疗措施进行整体治疗。针对胚系基因突变部分，我们仍然推荐对症治疗。而对于转录后突变部分，除了抗肿瘤治疗，我们还应从致病因素入手进行治疗，如改变生活习惯，改善生活环境，去除潜在致病因素。