中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制^[1,2]。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万^[1]。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病^[3,4]。

一、初诊患者入院评估

1．病史和体检

2．血液检查：血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。

3．骨髓检查：

（1）细胞形态学和组织化学：

以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。FAB分型根据颗粒的大小将APL分为：①M₃a（粗颗粒型）；②M_3b（细颗粒型）；③M_3c（微颗粒型）：较少见，易与其他类型AML混淆。细胞化学：APL的典型特征表现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。

（2）免疫分型：

免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达CD13、CD33、CD117和MPO，不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患者提示预后较差。

（3）细胞遗传学：

典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。

（4）分子生物学：

①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。②基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。

4．其他检查：心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。

5．如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。

二、诊断和分层

（一）诊断

1．FAB分型为AML-M₃。

2．WHO 2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。

3．t（15;17）APL的诊断标准：PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t（15;17）（q22;q12）时可确诊。

4．变异型APL的诊断标准：具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RARα、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RARα、t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RARα、der（17）/STAT5b-RARα、t（17;17）（q24;q12）/PRKAR1A-RARα、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RARα、t（X;17）（p11;q21）/BCOR-RARα、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARα、t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RARα、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RARα、t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARα、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3-RARα^[5,6,7]。

（二）预后分层

1．ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层^[8]：

（1）低危：

WBC<10×10⁹/L，PLT ≥40×10⁹/L。

（2）中危：

WBC<10×10⁹/L，PLT<40×10⁹/L。

（3）高危：

WBC ≥10×10⁹/L。

2．ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层^[9]：

（1）低危：

WBC<10×10⁹/L。

（2）高危：

WBC ≥10×10⁹/L。

三、治疗

（一）低（中）危APL患者的治疗

1．ATRA+砷剂治疗方案【首选】^{[10,11,12,13]}：

流程见图1。

图1 全反式维甲酸（ATRA）+砷剂治疗方案流程

（1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月[治疗前WBC（4~10）×10⁹/L，予以羟基脲1.0 g，每日3次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC<4×10⁹/L，待治疗中WBC>4×10⁹/L时加羟基脲1.0 g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC>10×10⁹/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）]。

（2）巩固治疗：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或者复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1×4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。

（3）维持治疗（可用或不用）：

流程见图2。每3个月为1个周期。第1个月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×2周，间歇2周；第2个月和第3个月亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1×2周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月。

图2 全反式维甲酸（ATRA）+砷剂治疗方案维持治疗流程

本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片（主要含四硫化四砷的复方制剂）及ATRA均为口服。

2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】^[14]：

流程见图3。

图3 全反式维甲酸（ATRA）+砷剂+其他化疗治疗方案流程

（1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1联合亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到CR；蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。

（2）巩固治疗（2~3个疗程）：

可选方案：

①HA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

③DA方案：柔红霉素（DNR）40 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

④IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m²，每12 h 1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。

（3）维持治疗：

每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×14 d，间歇14 d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mg·m^-2·d^-1或复方黄黛片60 mg·m^-2·d^-1×14 d，间歇14 d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。

3．ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】^[2]：

（1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1直到CR，DNR 45 mg·m^-2·d^-1静脉注射或IDA 8 mg·m^-2·d^-1静脉注射，第2、4、6天。

（2）巩固治疗（2个疗程）：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×14 d+ DNR（45 mg·m^-2·d^-1静脉注射）或IDA（8 mg·m^-2·d^-1静脉注射）×3 d，间歇28 d，为1个疗程。共2个疗程。

（3）维持治疗：

每3个月为1个周期：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~14天；6-巯基嘌呤（6-MP）50~90 mg·m^-2·d^-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15 mg/m²，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。

（二）高危APL患者的治疗

1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗^[10]：

（1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1联合亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到CR；DNR 45 mg·m^-2·d^-1或IDA 8 mg·m^-2·d^-1第1~3天。

（2）巩固治疗（3个疗程）：

可选用以下方案：

①HA方案：HHT 2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

②MA方案：MIT 6~8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

③DA方案：DNR 45 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

④IA方案：IDA 8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。

（3）维持治疗：

每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×14 d，间歇14 d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1×14 d，间歇14 d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。

2．ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗^[2,15]：

（1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~36天；亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第9~36天；IDA 6~12 mg·m^-2·d^-1，静脉注射，第2、4、6、8天。

（2）巩固治疗（2个疗程）：

①ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~28天+亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第1~28天；②ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~7、15~21、29~35天+亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。

（3）维持治疗（2年）：

每3个月为1个周期：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~14天；6-MP 50~90 mg·m^-2·d^-1，第15~90天；MTX 5~15 mg/m²，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。

（三）首次复发APL患者的治疗

一般采用亚砷酸±ATRA±蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARα融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植^[1,2]。

四、疗效评价和监测

1．诱导阶段评估：

ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AML^[16,17]。

2．微小残留病（MRD）监测：

建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平^[18]，治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。

五、支持及其他治疗

1．临床凝血功能障碍和出血症状严重者：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT≥（30~50）×10⁹/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原>1500 mg/L及PT和APTT值接近正常。每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。如有纤溶异常，应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶa。

2．高白细胞APL患者的治疗：不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

3．APL分化综合征^[19]：临床表现为以下7个表现：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5 kg，符合2~3个者属于轻度分化综合征，符合4个或更多个者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×10⁹/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。

4．砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QT间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。

5．CNSL的预防和治疗：低中危APL患者，ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。

6．APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。

7．对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。

8．肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。

9．肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。

（执笔：马军）

参加指南讨论的专家：

参加指南讨论的专家：中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（王建祥、秘营昌）；上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥、李军民、赵维莅）；北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄晓军、江滨、主鸿鹄）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军、邱林）；苏州大学附属第一医院（吴德沛）；浙江大学附属第一医院（金洁）；四川大学附属华西医院（刘霆）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）

更正：

发表于本刊2018年第3期“中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）”一文第180页（二）预后分层

1. ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层:

（1）低危：WBC <10×109/L，PLT ≥40×109/L。

（2）中危：WBC <10×109/L，PLT <40×109/L。

（3）高危：WBC ≥10×109/L。

2. ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层:

（1）低危：WBC <10×109/L。

（2）高危：WBC ≥10×109/L。

更正为：

1. ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层:

（1）低危：WBC ≤10×109/L，PLT ≥40×109/L。

（2）中危：WBC ≤10×109/L，PLT <40×109/L。

（3）高危：WBC >10×109/L。

2. ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层:

（1）低危：WBC ≤10×109/L。

（2）高危：WBC >10×109/L。

参考文献

[1]中华医学会血液学分会.急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（2011年版）[J].中华血液学杂志, 2011,32（12）: 885-886. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2011.12.022.

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia（version 3.2017）.

[3]ShenZX, ShiZZ, FangJ, et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2004, 101（15）:5328-5335. DOI: 10.1073/pnas.0400053101.

[4]HuJ, LiuYF, WuCF, et al. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009,106（9）: 3342-3347. DOI: 10.1073/pnas.0813280106.

[5]YanW, ZhangG. Molecular Characteristics and Clinical Significance of 12 Fusion Genes in Acute Promyelocytic Leukemia: A Systematic Review[J]. Acta Haematol, 2016, 136（1）:1-15. DOI:10.1159/000444514.

[6]ChenY, LiS, ZhouC, et al. TBLR1 fuses to retinoid acid receptor α in a variant t（3;17）（q26;q21）translocation of acute promyelocytic leukemia[J]. Blood, 2014, 124（6）:936-945. DOI:10.1182/blood-2013-10-528596.

[7]YaoL, WenL, WangN, et al. Identification of novel recurrent-STAT3-RARA fusions in acute promyelocytic leukemia lacking t（15;17）（q22;q12）/PML-RARA[J]. Blood, 2018, 131（8）:935-939. DOI: 10.1182/blood-2017-09-807370.

[8]SanzMA, LoCF, MartínG, et al. Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups[J]. Blood, 2000, 96（4）:1247-1253.

[9]LiJM, ChenL, ZhuHM, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide with or without chemotherapy for acute promyelocytie leukemia with different risk stratifications: a interim analysis of China APL 2012 study[J]. Blood（ASH Annual meeting）, 2016, 128:445.

[10]Lo-CocoF, AvvisatiG, VignettiM, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia[J]. N Engl J Med, 2013, 369（2）:111-121. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874.

[11]ZhuHH, HuangXJ. Oral arsenic and retinoic acid for non-high-risk acute promyelocytic leukemia[J].N Engl J Med, 2014, 371（23）:2239-2241. DOI: 10.1056/NEJMc1412035.

[12]BurnettAK, RussellNH, HillsRK, et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups（AML17）: results of a randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16（13）:1295-1305. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00193-X.

[13]ZhuHH, WuDP, DuX, et al. Oral arsenic plus retinoic acid versus intravenous arsenic plus retinoic acid for non-high risk acute promyelocytic leukemia—a multi-center RCT[J]. Blood, 2017, 130Suppl 1:641.

[14]ZhuHH, WuDP, JinJ, et al. Oral tetra-arsenic tetra-sulfide formula versus intravenous arsenic trioxide as first-line treatment of acute promyelocytic leukemia: a multicenter randomized controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31（33）:4215-4221. DOI: 10.1200/JCO.2013.48.8312.

[15]IlandHJ, CollinsM, BradstockK, et al. Use of arsenic trioxide in remission induction and consolidation therapy for acute promyelocytic leukaemia in the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group（ALLG）APML4 study: a non-randomised phase 2 trial[J]. Lancet Haematol, 2015, 2（9）:e357-366. DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00115-5.

[16]ChesonBD, BennettJM, KopeckyKJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia[J]. J Clin Oncol, 2003, 21（24）:4642-4649.

[17]DöhnerH, EsteyE, GrimwadeD, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel[J]. Blood, 2017, 129（4）:424-447. DOI:10.1182/blood-2016-08-733196.

[18]GabertJ, BeillardE, van der VeldenVH, et al. Standardization and quality control studies of 'real-time' quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia-a Europe Against Cancer program[J]. Leukemia, 2003,17（12）:2318-2357.

[19]MontesinosP, BerguaJM, VellengaE, et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors[J]. Blood, 2009,113（4）:775-783. DOI:10.1182/blood-2008-07-168617.

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