疫情期间，为了给临床医生精准触达优质医疗资源，提升临床工作者规范化诊疗经验，由中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中国医学科学院血液病医院发起，CCMTV临床频道全程线上支持的“血液科专家在线教育讲座”栏目已经启动。本期讲座由中国医学科学院血液病医院王迎教授带来【初诊成人急性淋巴细胞白血病的治疗】的讲题，已经于 2020年3月30日上线，以下是针对此次精彩内容的回顾。
ALL预后
精确诊断
白血病与所有恶性肿瘤的治疗思路一致，即对患者进行预后分组，根据预后分组分层治疗以获得最佳疗效。预后分组前需要进行精准诊断。
2016年的中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南进行了更新，参照了WHO 2016版前体淋巴细胞肿瘤分类，新增了原始T淋巴细胞白血病（ETP）、BCR-ABL1样原始B淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）和伴iAMP21的原始B淋巴细胞白血病。
- BCR-ABL1样ALL和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱，共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位，可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRB、 NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余种伴侣基因。此外还有CRLF2易位，常与JAK基因突变有关。还包括EPO受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况，酪氨酸激酶突变的易位IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。
- 伴21号染色体内部扩增的B-ALL出现了第21号染色体部分扩增。多见于儿童患者，占儿童ALL的2%，成人少见。临床表现为低白细胞计数，但是预后差，建议强化疗。
- 早期前体T淋巴细胞白血病因T细胞分化抗原有限而保留了干细胞以及髓系抗原，cCD3+，CD7+，CD1a-，CD8-。CD5一般阴性，或阳性率<75%。髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65有一个或多个阳性， 常伴有髓系相关基因突变如FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1 和IDH2 等。T-ALL常见的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常见。
这三类疾病具有各自的特点，但都是预后不良的类型，若能及早诊断可以尽早判断为高危患者，早期的精准诊断除对治疗的预后判断很重要外，对后期的治疗选择也非常重要。
本中心收治ETP患者的数据显示，ETP白细胞数、乳酸脱氢酶中位数及纵隔肿物发生率均低于非ETP患者，血小板数高于非ETP患者，与其预后不良的性质不符。两组中移植的比例相差不大。ETP基因突变多为髓系的突变如FLT3-ITD,NRAS,GATA及RNUNX1等。疗效方面，ETP组相比非ETP组CR率非常低，在缓解率上表现出了预后不良的特点，但经2~4个疗程后最终可有91.7%的患者达到CR。由于ETP组缓解率较低，两组EFS具有显著差异，但两组OS没有显著差异，这是由于两组均做了移植，且疗效相差不大；但未做移植的患者疗效非常差。多因素分析显示真正影响预后的两个独立预后不良因素为是否合并中枢神经系统白血病（CNSL）以及是否做了移植。因此对于ETP患者我们应推荐尽早移植。
细胞遗传学预后分组
除从诊断上区分预后不良的患者之外，2016年NCCN指南也给出了细胞遗传学角度的预后分组。
预后良好的遗传学异常包括超二倍体（51-65条染色体）及t(12;21)(p13;q32)/ETV6-RUNX1;预后不良的遗传学异常包括亚二倍体（＜44条染色体）、t(v;11q23)[t(4;11)和其他MLL重排]、t(9;22)(q34;q11.2)及复杂染色体异常等。根据诊断分类及染色体核型检查结果，我们在初诊时可以获得初步的预后分组，后期还需根据治疗反应进一步调整。
治疗反应
2016年中国成人ALL诊断与治疗指南依据诊断时的特征与治疗反应进行了危险度分组。诊断时特征包括WBC、免疫表型、遗传学或基因表达谱；治疗反应包括泼尼松反应、达CR时间、CR后MRD的情况等。与成人急性髓系白血病不同，ALL预后分组有很多因素尚不明确，还有很多需要验证的地方。儿童急淋是血液肿瘤的标杆病种，疗效比成人急淋好很多，治疗方案和预后分组都较成熟。儿童急淋将治疗19天后MRD≥1%的低患者划分为中危，将治疗46天后MRD仍≥1%的患者划分为高危。成人急淋与儿童急淋预后分组理念相同，但儿童急淋分组更为明确，成人急淋需向儿童急淋学习。
因此，成人急淋治疗思路为初诊时通过精确诊断获得初步预后分组，在治疗过程中根据MRD进行预后再判断，获得个体化预后分组，进行分层治疗，最终期望每位患者达到个人的最佳疗效。
Ph-ALL
诱导治疗
2016年中国成人ALL诊断与治疗指南推荐的Ph-AlL诱导治疗原则为：40岁以下患者可入组临床试验或选择儿童特点的多药联合方案；40~60岁患者可以入组临床试验或采用多药联合化疗；≥60岁的患者可以入组临床试验或采用多药化疗，但不强调门冬酰胺酶的应用，也可使用糖皮质激素诱导治疗。
CALGB 10403试验在＜40岁的成人急淋患者中使用了儿童急淋的方案进行治疗，三年OS 73%，中位EFS 78.1个月，三年EFS 59%，疗效非常好。该研究照搬了儿童急淋的方案，特点为骨髓抑制类药物剂量减少，抗代谢类药物剂量增多。此外该方案维持治疗时间更长，且更强调腰穿的作用。此前成人急淋出于对治疗相关风险的担心而不敢完全复制儿童急淋的方案，但该试验中总治疗相关死亡率仅3%，较好地复制了儿童急淋的方案。
本中心在09~12年使用传统的成人ALL方案，2012~2014年进行了一些改进，向儿童ALL方案靠拢，减少了Ara-c、VM-26剂量，增加了VCR、L-asp及MTX等非骨髓抑制药物。两组患者基线数据和移植没有显著差异。安全性方面，由于MTX的使用，方案二的肾功能不全发生率高于方案一，但绝大部分是可逆的。方案一的菌血症发生率则显著高于方案二，可能是由于方案二骨髓抑制类药物使用更少。疗效方面，CR率差别不大，三年OS和PFS没有显著区别，但方案二3年CNSL发生率低于方案一。生存方面，与方案一相比，方案二30岁以上年龄更大的患者疗效略有升高。
2014年本中心进一步将成人ALL向儿童ALL靠拢，提升了L-asp，VCR和HD-MTX用量，该方案组成基本为VDCLP、CAMLV及HDMLV方案，强调维持治疗中女性需维持2.5年，男性需维持3年。同时警惕CNSL风险，腰穿次数至少17次，高危患者应进行25次。三个方案总体趋势为增加非骨髓移植类药物，减少骨髓抑制类药物。2014年方案表现出了总生存获益的趋势，但中位随访时间较短，暂无统计学差异。其中，高危组患者生存获益更明显，但不排除半相合移植的推广及患者经济水平提高等因素影响，需进行多因素分析判断化疗和移植的作用。
CR后治疗
2016年中国成人ALL诊断与治疗指南推荐Ph-ALL在CR后治疗的原则为：年龄＜40岁及40~60岁患者，若MRD阴性建议继续多药联合化疗；MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL患者建议进行allo-HSCT。年龄≥60岁或不适合强烈治疗者可考虑继续化疗，若身体条件较好，初诊时为高危或MRD阳性，可以考虑减低剂量预处理方案的allo-HSCT。
缓解后治疗的推荐反复强调MRD的检测，因为MRD对疾病复发有很好的预判作用。北美研究组的研究也反映出缓解后MRD阴性的患者EFS显著优于缓解后MRD阳性患者。本中心对患者治疗后1个月、3个月、6个月MRD情况进行了监测，发现三个时间点中MRD阴性的患者EFS及OS均显著优于MRD阳性的患者。此外，三次测量MRD连续达标的患者疗效显著优于其中任意一次未达标的患者。
Ph+ALL
Ph+ALL在成人ALL中比例可达25~30%，在老年患者中比例可达50%。Ph+ALL有靶向药物可以使用，因此在2016年中国成人ALL诊断与治疗指南中对Ph+ALL治疗推荐也有一些改变。
诱导治疗
在非老年（＜60岁）Ph+ALL中，2016版新增了自确诊之日起就可以加用TKI类药物，除伊马替尼外还新增了达沙替尼。同时2016版指南优先推荐TKI的持续应用，在诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第三周治疗。大于60岁的Ph+ALL患者同样新增了TKI优先推荐持续应用至维持治疗结束，TKI中新增了达沙替尼，同时联合方案除多药化疗外，身体状况不佳的患者也可使用糖皮质激素。
CR后治疗
非老年Ph+ALL患者在缓解后，我们同样推荐TKI持续使用至维持治疗结束。如果有合适供者，首选推荐Allo-HSCT，移植后用TKI维持治疗。没有合适供者的患者可按计划继续多药化疗联合TKI；若3~6个月内BCR-ABL融合基因转阴，可以考虑AHSCT，移植后予TKI维持。
老年Ph+ALL患者仍然推荐继续TKI加联合化疗巩固，也可TKI联合糖皮质激素。身体条件好的老年患者可以做减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植。
同时需要注意，Ph+ALL疾病反复时应查ABL激酶突变，根据ABL激酶突变选择TKI会更有针对性。
维持治疗
可以应用TKI者应使用TKI为基础的维持治疗，以往可能联合VCR、糖皮质激素等，现在新增了6-MP、MTX方案。维持治疗应进行至CR后至少2年，但现在有观点认为应至少维持5年。
不能坚持TKI治疗者可采用干扰素维持治疗，300万U/次，隔日一次，同样可以联合6-MP及MTX，缓解后至少维持2年。在维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查一次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）及流式细胞术MRD，若融合基因出现反复需查ABL激酶的突变。
2016版指南强调应规律使用TKI，本中心进行的真实世界回顾研究也显示，规律服用TKI患者PFS及OS均显著优于不规律服用TKI及骨髓抑制期间间断停用TKI的患者。同时，在治疗3月内达到CMR的患者PFS及OS也显著优于未达CMR的患者。
目前我们仍一线推荐Ph+ALL患者进行造血干细胞移植，然而EBMT回顾性研究显示异基因造血干细胞移植的患者复发率较自体造血干细胞患者低，但治疗相关死亡率显著更高，因此两者总体生存没有显著差异。EMBT与2016版国内指南均推荐治疗3~6个月获得CMR的患者考虑进行自体干细胞移植。
CNSL的诊断、预防和治疗
成人ALL中发生CNSL的比例较高，CNSL也会严重影响整体的预后，因此2016年中国成人ALL诊断与治疗指南特别提出了CNSL的诊断、预防和治疗。
CNS状态分类
2016版指南新增了CNS状态分类，其中CNS-1为白细胞分类无原始淋巴细胞；CNS-2脑脊液白细胞数＜5个/μL，可见原始淋巴细胞；CNS-3为脑脊液白细胞计数≥5个/μL，可见原始淋巴细胞。
CNS诊断标准
目前CNS尚无统一诊断标准，沿用的1985年罗马诊断标准为：脑脊液白细胞计数≥0.005×109/L（5 个/μl），离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。现在流式细胞术检测脑脊液在CNSL中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按CNSL对待。
本中心对09~15年收治的357例初诊成人ALL进行了回顾性分析，其中，FCM+/CC+患者15例（4.2%），FCM+/CC-患者 26例（7.3%）。FCM+/CC-患者生存显著更差，甚至差于经典的CNSL。以脑脊液出现异常后计算患者的生存情况，FCM+/CC-与FCM+/CC+患者生存重叠，且有4例FCM+/CC-患者（15.4%）在经约3.4月后进展为FCM+/CC+。因此，对FCM+/CC-患者我们应更积极地按照经典的CNSL来对待。
2019年发表在Leukemia上的儿童ALL北欧协作组经验也说明FCM+/CC-与FCM+/CC+复发率无显著差异，仅细胞学阳性、仅流式阳性与细胞学流式双阳性的患者生存均显著差于阴性的患者，同样印证了FCM+/CC-对整个疾病的影响与FCM+/CC+相同。
总结
成人ALL的治疗需从精准诊断开始，结合残留病的监测，进行精准的预后分组和个体化的治疗，为患者选择最适合的治疗道路。初诊高危的患者、治疗中MRD阴性的患者、复发难治的患者应尽早被筛选出来进行异基因造血干细胞移植治疗。