中国抗癌协会
立即下载App【第八期】刘兵城-慢性粒细胞白血病的治疗
疫情期间，为了给临床医生精准触达优质医疗资源，提升临床工作者规范化诊疗经验，由中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中国医学科学院血液病医院发起，CCMTV临床频道全程线上支持的“血液科专家在线教育讲座”栏目已经启动。本期讲座由中国医学科学院血液病医院刘兵城教授带来【CML治疗】的讲题，已经于 2020年3月25日上线，以下是针对此次精彩内容的回顾。
ELN-CML 2020指南更新
2020ELN-CML指南概述
CML长期生存与正常人群相似，明确将DMR及TFR作为CML治疗的目标，以TFR为目标的患者获得DMR后可停药检测。
预后：推荐长期生存积分系统ELTS预测TKI治疗模式下CML相关死亡。
一线治疗推荐：伊马替尼（原研及仿制）、尼罗替尼、达沙替尼、博苏替尼。伊马替尼仿制药性价比高，作为CP一线；选择TKI时应综合考虑患者经济情况、疗效追求及药物AE。
治疗反应监测：强调每三个月进行分子学监测；染色体检查有非常重要的地位，初诊患者应进行染色体检测以明确诊断及高危遗传学因素；TKI治疗疗效不好的患者也应及时进行染色体筛查；非典型转录本无法进行量化时，染色体检测是非常重要的疗效判断手段。
二线治疗调整：不耐受无法改善时及里程碑反应不达标时，3个月的EMR＞10%，可作为失败的标准。
SCT：依然是治疗选择，尤其对于进展期患者以及慢性期接受多种TKI不耐受或疗效不好的患者，SCT是一种重要的治疗手段。
妊娠期间应停止TKI治疗。
CP患者一线治疗选择
一线治疗的选择要综合多方面的因素。一代药物包括原研及仿制的伊马替尼，二代药物国际上包括尼罗替尼、达沙替尼、博苏替尼，在中国有尼罗替尼和氟马替尼通过FDA批准；达沙替尼虽未经过FDA批准，但在2020指南中也将达沙替尼推荐为一线治疗。
药物选择需要综合考虑三个因素。①CML治疗目标 ②患者的基线情况，包括预后分组、合并症/合并用药、长期经济承受能力 ③药物因素，包括疗效差异，在最低毒性的基础上最大限度地达到预期的治疗目标，还需要考虑药物AE的问题。
一线治疗药物疗效
- 伊马替尼是最常见的一线治疗药物。根据经典的IRIS试验10年随访结果，伊马替尼组与干扰素+阿糖胞苷组总OS的差距并不大，但这是由于干扰素+阿糖胞苷组里的绝大部分患者都交叉到了伊马替尼组，因此总体人群很好的OS结果主要归功于伊马替尼的长期治疗。10年随访结果还显示，随着治疗时间的延续，坚持治疗的患者CCyR、MRR及DMR都在逐步改善。但是很多患者后期因不良反应或疗效的问题退出了伊马替尼的治疗。因此从患者人群角度看，CCyR、MRR及DMR在四五年之后基本达到平台，目前伊马替尼治疗不能完全满足临床需求，特别是追求DMR和TFR的患者需求。
- 对比全球CML一线药物，随机对照的临床试验包括最早的IRIS试验，以及后续的达沙替尼、尼罗替尼、博苏替尼、中国的氟马替尼和韩国的拉多替尼与伊马替尼的对比试验。二代和一代药物相比，最终达成的CCyR比例均很好；随着治疗延续，MMR的差距在逐渐缩小；PFS和OS均没有显著差异。二者的主要差别在EMR和DMR。根据DASISION和ENESTnd临床试验，二代药物达沙替尼、尼罗替尼3个月EMR＜10%的比例在90%左右，而伊马替尼仅有60%左右。二代药物博舒替尼、氟马替尼和拉多替尼3个月EMR比例也远高于伊马替尼。二代TKI达沙替尼和伊马替尼5年DMR领先于伊马替尼，氟马替尼短期DMR也高于伊马替尼。由此可得，二代TKI在分子学反应上能够体现更快更深的反应。本中心也进行了尼罗替尼和伊马替尼的对比研究，纳入的绝大多数为中高危患者，其中还包括几个加速期患者。在这部分比较高危的患者中，尼罗替尼的3个月EMR达到91%，12个月MMR水平达约60%，在我们的单中心小样本研究中二代TKI也表现出了分子学优势。
一二代TKIs停药研究
一二代TKI的停药试验包括STIM1、A-STIM、KID伊马替尼停药试验，ENESTop尼罗替尼二线治疗停药试验和ENESTfreedom尼罗替尼一线停药试验。二代TKI与一代的TFR成功率没有显著差异，但中位TKI治疗时间不足4年，明显短于一代TKI，因此二代TKI能使患者更快进入TFR。除中高危患者推荐使用二代TKI以最大程度改善疗效外，使用二代TKI后61%低危患者四年内也可以达到DMR，因此低危患者使用二代TKI的停药获益也非常明显。氟马替尼的MMR,MR4和MR4.5也显著高于伊马替尼。
TKIs联合干扰素
二代TKI单药疗效明显优于一代TKI，在此基础上，联合干扰素可能进一步改善疗效。伊马替尼联合干扰素的DMR显著高于标准剂量及增高剂量的伊马替尼治疗组，尼罗替尼联合干扰素的DMR和MMR获益均非常明显。单独使用达沙替尼M4仅为17%，联合长效干扰素后M4可达55%。由此可见，联合干扰素后更多的患者能够更早进入停药状态。
指南推荐一线药物选择
ELN 2020推荐，慢性期患者的一线治疗首先要综合各方因素考虑。一代、二代（包括仿制药）均可作为CP患者一线治疗选择，但对高危患者、中低危的年轻患者、TFR意愿强烈患者、希望妊娠的女性患者推荐一线二代TKI治疗。干扰素联合能够加快加深分子学反应，但需要更多数据支持。
GIMEMA CML WP依据年龄及预后危险度分层推荐了适合患者的一线选择。65岁以下的中高危患者和低危的年轻患者均推荐使用二代TKI作为一线治疗，只有老年低危或高危患者从伊马替尼开始治疗可能会更安全。
2020ELN也根据预后分层进行了推荐，低危患者推荐先使用一代TKI，中高危患者第一选择推荐二代TKI，从中反映出我们的治疗目标是在OS基础上最大限度地追求一部分患者的DMR和TFR。
治疗反应管理
治疗反应管理，即治疗反应的评估和治疗方式的调整。ELN2020对治疗反应监测方式及频率没有很大的改动，我国2014年在中华血液学杂志也发表了治疗反应监测，包括了血液学的监测、染色体和细胞遗传学的监测。
TKI一线治疗分子学里程碑反应
NCCN2020和ELN2020均强调了里程碑反应的定期分子学监测。NCCN2020最佳疗效只要分子学＜1%即可，可以理解为最低反应标准。在讨论中，NCCN2020提到CCyR对OS的预测效应强于MMR，因此推荐CCyR作为最低的满意标准。但其同时提到12月获得MMR的患者疾病进展风险更低，获得DMR的可能性更高。ELN2020则明确了12个月获得MMR是最佳的疗效标准，12个月未达CCyR列为失败标准。3个月内失败和警告标准均为BCR-ABL＞10%，但若3个月后的1~3个月再次确认BCR-ABL依然大于10%则为失败。ELN2013版曾指出三个月患者可能由于副反应导致治疗不充分，因此可以延长到6个月判断。现在提出在1~3个月内要再次进行确认，如果长期不耐受将导致治疗剂量不充分，最终导致治疗失败。因此我们应重视不耐受引起的治疗失败。ELN2020同时在文章中指出，若以TFR为目标，则满意指标应为任何时间获得MR4及以上反应。治疗36~48月未获MMR的患者疾病进展的风险会增加，此时建议考虑换药。总体来讲，ELN2020的标准比NCCN标准分子生物学反应更为严格。
早期更换治疗
阿德莱德的回顾性数据显示，3个月警告的患者在6个月时若能达到最佳疗效，则MMR、长期生存与3个月时即达到最佳疗效者相当。但是3个月警告的患者若不更换治疗，在6个月获得最佳的比例仅不到20%，即后期获得疗效改善的几率比较小。
目前也有数据显示早期更换治疗分子生物学获益明显。三个月EMR＞10%，无论使用尼罗替尼还是伊马替尼治疗，后期获得DMR的可能性仅为不到10%。因此三个月分子学反应大于10%的患者，特别是在追求TFR、DMR更高质量的目标时，可以及早进行更换。目前唯一一个早期EMR未达标后进行更换的随机对照研究，比较了EMR加量与换为达沙替尼患者获益的情况。试验纳入了伊马替尼治疗3月后EMR＞10%的患者，其中有超过一半的患者在中位8.8个月时交叉到了达沙替尼治疗组。目前最终试验结果还没有出来，OS和PFS从单中心数据看还没有显著差距，但达沙替尼12个月分子学EMR达到28%，而伊马替尼加量组仅为12%，显示了早期更换的患者分子生物学获益显著。
CCyR/MMR患者是否需要更换治疗
这一点不同的研究结论不同。2014年发表在Blood上的文章显示，12月内获得CCyR的患者，无论达到MMR与否，OS和PFS实际上没有差异。但两者均显著优于＜CCyR的患者，因此CCyR是最低的生存指标。IRIS试验则指出，三者的PFS存在显著差异，获得MMR的CML患者疾病进展的风险更低。2年前发表在Blood上的文章构建了一个数学模型以探究何时未达MMR能够作为治疗失败的标准。其数据显示，在2.5年内未获MMR的患者疾病进展的风险显著增加。同时，越早获得MMR，获得DMR的可能性越高。因此在ELN2020指南中强调，3~4年没有获得MMR的患者疾病进展风险会增加，可以考虑进行更换；追求TFR的患者如未获得MMR也应及早更换。正反方各有证据，但对于治疗目标比较高的患者我们可以尽早更换，对于老年、合并症较多的患者，获得CCrY维持长期的OS也是不错的选择。
下面的例子说明没有主要分子学反应的CCyR难以持久。这位年轻男性早期使用国产伊马替尼治疗，治疗反应一直不理想，三个月失败后没有更换，后期治疗反应虽在不断改善但在12月时仍为失败的状态，虽获得了CCrY，但始终没有获得MMR。因此在治疗两年半后出现了融合基因的反弹，且出现了耐药突变导致治疗失败。由此可见，对于年轻患者，反应的治疗目标应定得高一些。
本中心研究的数据显示，12个月获得MMR的患者，获得深度分子学反应M4的比例更高的。DMR除预示着TFR外，疾病进展的风险也是最低的。
对于治疗目标高的患者，及时更换二代TKI可以获得分子学获益。研究显示，12个月未获MMR的患者在晚期更换二代TKI后MMR及MR4.5均显著优于伊马替尼继续治疗。ENESTcmr研究纳入了CML-CP经伊马替尼治疗≥2年，CCyR仍未转阴的患者，进行了加量伊马替尼或尼罗替尼治疗，结果显示更换为尼罗替尼的患者分子学反应明显优于伊马替尼加量治疗以及中途交叉到尼罗替尼组的患者。
因此NCCN2020给出治疗调整建议。治疗失败的患者，无论国际还是国内指南均明确提出应进行更换。而警告的患者12个月未达CCyR或MMR，即应结合治疗目标进行调整。但其中明确指出，一线使用伊马替尼的警告患者不建议继续使用伊马替尼，应更换二代TKI。
转换治疗原则：
- 治疗失败/耐药患者：必须更换治疗，根据突变指导药物选择。对突变阴性的患者，二代药物二线治疗无直接比较数据，均可能有效，需要参考患者年龄、并发症、既往TKI毒性反应决定。
- 不耐受或药物相关AE：结合患者自身情况和治疗反应综合决定。ELN指出一些二代TKI治疗，疗效不错但副反应无法耐受的患者可以选择二线治疗评估和二线治疗调整。
合并症/不良反应管理
所有TKI都有独特的不良反应。
目前伊马替尼使用时间最长，没有致命性AE，有报道心功能、肾功能受损。不耐受的主要原因包括早期水肿、皮疹、乏力、肌肉痉挛等，多数随治疗延续或短暂停药可逐步缓解。没有绝对禁忌症。
达沙替尼长期AE最常见胸腔积液、肺动脉高压，在临床使用需小心。一线禁忌症为呼吸系统相关疾病，但非绝对禁忌症；二线如无其他药物可以选择，即使存在心脏疾患也可谨慎使用。
尼罗替尼与达沙替尼禁忌症原则相同，最突出AE为心血管事件，10年发生率达20%（伊马替尼5%），因此既往发生过心血管事件或有高危因素的患者尽量避免一线使用尼罗替尼。高血压、高血脂、糖尿病患者应慎重一线使用尼罗替尼，因其可引起糖脂代谢的异常。但以上均非绝对禁忌。
博苏替尼：国内目前未上市。短期突出的副作用为腹泻，长期或致命的副作用未知。
氟马替尼：腹泻发生比例较高（40%），但93%为1级，62%不超过2天。肝酶升高较伊马替尼明显。绝对禁忌症目前不明确。
TFR管理
TFR国内进展较慢，2013ELN指南提出TFR应在临床试验中进行；2015年中国指南提出TFR作为治疗目标，建议临床试验中谨慎操作；2016年ASH教学中提出TFR不用停留在临床试验，2017年NCCN和ESMO首次明确了临床实践中TFR患者筛选条件和操作指南，2020ELN及中国的指南均明确了TFR治疗目标，明确临床实践中TFR患者筛选条件及停药后监测。
目前停药数据总结：
- 停药基本条件：持续DMR，由UMRD提升至MR4.0，最新ELN标准提出MR4.0持续3年以上才考虑停药。
- 复发标准：从丧失UMRD到丧失MMR。
- 无论一代还是二代TKI的停药，成功率相似。
- 复发后再启动治疗，90%的患者都可获得停药前治疗反应。
- TFR成功的预测因素研究主要集中在免疫相关机制，目前还没有结论；临床上停药成功与TKI治疗时间和DMR持续时间相关。
- 停药中疾病进展非常罕见，在3000例停药试验报道的患者中约3~4例出现进展。随停药时间延长我们可能看到更多的不良结局。
- 欧美小样本试验证实了二次停药的安全性有效性，去年的ASH上报道了法国一例患者第三次停药成功已达5年。
- 去年的ASH会议上日本研究者报道了儿童青少年的停药数据，儿童时期开始TKI治疗，达标后停药也很成功。
NCCN2020及ELN推荐进行个体化患者选择和操作
医生和患者要充分理解TFR的风险和获益。
- 操作临床试验的机构需要有可靠的高敏的分子学检测，否则TFR风险很高。
- 目前大多纳入成人首次慢性期的患者进行停药，进展期CRP的患者即使获得很好疗效也不能轻易尝试。
- 此外需要患者既往治疗未失败，最好没有耐药，转录本需要可定量。
- 既往TKI治疗需＞3年，ELN指南中更为严格，需要二线治疗大于3年，一代至少4~5年。
- DMR需获得至少两年，ELN提出MR4要持续3年，MR4.5持续2年才可考虑停药。
停药后监测
患者一定要能够接受停药后频繁监测。停药后监测多为PCR监测，NCCN推荐第一年每个月一次，第二年每两个月一次，两年以后每3个月一次监测。分子学需长期监测，防止晚期复发或晚期疾病进展。
妊娠
中国人慢粒发病年龄显著更低。
- 男性患者：对于有生育要求的男性患者，一二代TKI无明显影响。除氟马替尼无长期数据外，伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼均不需停药，可计划怀孕。
- 女性患者：需个体化处理，妊娠期发现CML需根据不同分期进行处理。女性患者需获得较好的分子学反应即MMR以上后再考虑妊娠。所有TKI均有生殖毒性，建议女性患者计划妊娠时停止TKI。如患者停药期间发现怀孕，分子学反应良好则可继续停药；如丧失了MMR需继续停药观察至生产后用药，因为许多妊娠期女性患者BCR-ABL上升水平低于非妊娠期患者，故虽丧失MMR但可维持血液学及细胞遗传学的缓解状态至安全生产。停药后还未怀孕就丧失了MMR的患者，建议尽快重启TKI治疗，可换用更强的TKI达到DMR，然后按照TFR的操作计划妊娠。
总结
CML治疗目标为在OS基础上最大限度争取TFR。
结合治疗目标，一线治疗中，中高危的年轻患者更推荐二代TKI；二线治疗中，失败的患者必须调整，警告的患者应及早调整。