疫情期间，为了给临床医生精准触达优质医疗资源，提升临床工作者规范化诊疗经验，由中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中国医学科学院血液病医院发起，CCMTV临床频道全程线上支持的“战疫情，守健康——血液科专家在线教育讲座”栏目已经启动。第六期讲座由江苏省人民医院范磊教授带来【MCL的诊断与治疗】的讲题，以下是针对此次精彩内容的回顾。
套细胞淋巴瘤（MCL）虽从形态学上讲属于小B细胞淋巴瘤，但临床进程发展较快，因此称之为侵袭性淋巴瘤。
单纯化疗时代，MCL化疗疗效不佳，复发率高，中位生存仅3-4年。临床上发展很快，大多数病人在诊断的时候已是晚期病变。
现在应用比较灵敏的流式或分子生物学方法进行检测，超过90%的套细胞淋巴瘤在初诊的时候就已经是4期病变，除累及外周血和骨髓外还易累及肠道，因此初诊的时推荐进行肠镜检查。
总之，由于套细胞淋巴瘤本身临床进展较快，在单纯化疗时代总体预后不容乐观。
随着近几年对于套细胞淋巴瘤临床经验的积累，我们发现套细胞淋巴瘤可能不仅仅是经典的侵袭性淋巴瘤，还具有高度的异质性。根据WHO 2016年的更新，套细胞淋巴瘤正式确立了两个新的亚型。
① 惰性套细胞淋巴瘤，在临床的特征上和肿瘤生物学的特征上接近慢淋，但在病理诊断上诊断为MCL，在临床上对这类患者可采取保守治疗策略。
② 原位套细胞肿瘤。从英文insitu mantle cell neoplasia,ISMCN看neoplasia更强调是新生占位性病变，可以看出其恶性程度并不高，很多时候可经局部切除获得临床治愈。
MCL的预后
目前常用的预后积分系统MIPI-c
即使是经典的套细胞淋巴瘤，在临床上也存在着高度异质性，不同患者预后差异较大。目前常用于临床的套细胞淋巴瘤预后积分系统为MIPI-c，即MIPI评分结合增殖指数Ki-67。根据MIPI-c评分可将患者分为临床预后差异明显的4组，低危组的患者预后相对较好，5年生存可够超过80%；高危组患者预后较差，5年生存仅有20%。对于不同的患者我们需要采取不同的治疗策略。
其他预后参数
除此之外，有更多的预后参数能够对套细胞淋巴瘤进行临床区分。临床参数包括体能状态、有无CNS受累、母细胞或变异型的MCL，单纯MIPI高危型、Ki-67%＞30%、染色体的核型、P53突变或者免疫测定的P53过表达，MYC易位或过表达及IGHV状态未突变。近年来随着基因技术的进展及高通量检测的广泛开展，还发现很多肿瘤生物学标志是MCL重要的预后特征，如NOTCH家族的突变，CCND1、NSD2、BIRC3、KMT2D等相关改变，这些分子的突变和异常可能作为MCL新的预后指标，甚至有团队将这些基因学的异常做成了独立于MIPI评分的分子预后的积分系统，因此可以预知在未来MCL的预后积分系统会综合临床预后参数及肿瘤生物学预后参数综合判定，以更好地分层并指导患者个体化治疗。
MCL的治疗
惰性套细胞淋巴瘤的治疗
MCL临床异质性很大，除以往认知中的高度恶性套细胞淋巴瘤，随着临床经验的丰富，发现临床上大约有5~7%的患者进展很慢。一篇2008年发表在Blood杂志上的文章提出，套细胞淋巴瘤存在异质性，且存在惰性套细胞淋巴瘤的患者。在十余年的认知发展过程中，2014/15年NCCN指南对于这群患者的界定非常模糊，仅提出对高度选择性的套细胞淋巴瘤患者可以采取观察的策略，但未指明何为高度选择性。2019以后，对于惰性套细胞淋巴瘤的界定逐渐的明晰，采用了一些客观的指标进行界定，如两个预后相对好的指标 SOX11-及IGHV突变等。患者表现为类似慢淋的白血病样改变，白细胞增高、淋巴细胞增多，脾脏轻-中度肿大，肿瘤负荷较低，Ki-67＜10%，PET-CT的SUVmax＜6等。通过临床参数加客观指标，逐渐清晰地界定了这一类特殊的惰性套细胞淋巴瘤，更加便于临床大夫的准确判断。
这类患者一旦确诊后，推荐类似于慢淋一样首先评估治疗指征，不必急于积极治疗。若对机体产生了损伤则开始治疗，若对机体没有产生损伤则可像慢淋一样暂时观察等待疾病进入活动期。2019年ASH年会上，发布了伊布替尼联合利妥昔单抗双靶向药物一线治疗惰性MCL的临床研究结果，对这种少见的MCL亚群首次进行了治疗的前瞻性探索。入组的48例患者中35例可评估疗效，12个月ORR 83%，CR 77%，近期疗效很好。而CR患者中，MRD阴性的比例高达84%，为这个疾病的潜在的临床治愈埋下了伏笔。由于这个临床研究存在随访期短的不足，我们非常期待长期随访的结果揭示患者中长期生存情况。
原位套细胞淋巴瘤的治疗
2019/2020年的NCCN指南中还有一类非常罕见的患者，采用灵敏的检测手段排除后确定为真正的一期的或者二级的局限性的病变。对于这类患者可采用放化疗等普通MCL的治疗手段，但高度选择性的病例可以暂时观察等待。根据范教授推测，这类高度选择性的患者可能是WHO 2016年分类中原位套细胞淋巴瘤的亚型，比例约5%以内，以一期和二期局限性的表现为主，往往在手术活检切除局部淋巴结后就可获得临床治愈，而不需要进一步进行全身联合免疫化疗。
侵袭性套细胞淋巴瘤的一线治疗
一、诱导治疗方案
含有中高剂量阿糖胞苷的大剂量化疗
然而，超过90%的MCL仍为经典的侵袭性套细胞淋巴瘤，是我们临床关注的焦点。通过对70年代至今欧洲不同团队MCL总体的生存分析发现，70~80年代MCL生存极差，中位生存仅2.7年，5年生存率仅为22%，甚至差于急性淋巴细胞白血病。2000年左右，MCL整体的生存有了明显提高，中位生存可达4.8年，5年生存率达47%，与70年代相比几乎翻倍。2000年~2010年，MCL的生存获得了显著提高。在过去40年、20年、10年间套细胞淋巴瘤生存的三个显著提升有以下原因。① 利妥昔单抗的应用，通过北欧淋巴瘤协作组对于使用与未使用利妥昔单抗的MCL患者进行的回顾性分析，使用利妥昔单抗治疗后患者生存获得显著提高，这一点也被大量前瞻性研究证实。②强烈化疗。2005年发表在JCO上的文章表明，对于MCL采用普通的化疗，如CHOP方案，预后较差；而采用强度更高的，急性淋巴细胞白血病常用的R-hyperCVAD/R-M-A方案预后很好，5年FFS约50%，总生存可达70%，在2000年的基础上有了显著提升。但是该文章同时发现，老年人难以耐受强烈化疗方案，出现很多临床相关治疗的并发症死亡甚至会出现死亡。因此这篇文章首先提出了使用利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷可以明显的改善患者预后，但是对于老年人似乎不适用，需要探索新的治疗策略。其后很多团队进行的前瞻性或回顾性都进一步验证了这个观点，采用的基本为利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷的方案，包括CVAD/DHAP/CHOP-DHAP的组合方案等，ORR超过90%，CR 60%~80%，取得了较好的疗效，但是同时由于治疗方案强度的提高，治疗相关毒副作用，包括感染、血细胞减少等明显提高，甚至出现治疗相关死亡。患者长期生存也得到明显改善，5年EFS可达60%左右，5年OS大于70%，甚至接近80%。因此利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷的方案对于大多数的经典型套细胞淋巴瘤，无论是近期生存还是中远期的生存都有比较好的结果。
靶向药物纳入
虽然以大剂量化疗为诱导的方案可以取得较好的疗效，但依然存在化疗相关的毒副作用，后续研究进行了减少化疗药成分，增加靶向药成分临床试验。在第14届的lugano会议上报告了Windows试验，对初诊的MCL患者进行伊布替尼加利妥昔单抗的诱导治疗，随后使用R-hyperCVAD/R-MA的强化疗方案进行巩固，但仅进行AB方案两个完整的疗程4次治疗，随后进入维持治疗阶段，短期疗效ORR 100%，CR 100%；2019年Lugano会议上，Windows临床研究进行了数据更新，短期数据显示患者CR 100%，且有91%的患者可达MRD阴性；中位随访时间36个月仍未达PFS及OS，长期生存也较好。Windows研究通过AB方案的组合，降低了化疗的强度，那么同时提高了靶向药的权重，患者无论短期生存和长期生存都是非常好的，但该研究72%的病人是传统MIPI评分低危的病人，预后相对较好，因此需要观察更大规模，尤其是中危和高危病人当中，该策略运用的效果。
二、巩固治疗方案
对于MCL除了诱导治疗以外，巩固治疗同样重要，目前临床上主要推荐方案为自体造血干细胞移植，主要依据为2005年发表在Blood上的文章。该试验中患者经6个疗程CHOP或CHOP样化疗后获得了临床PR或CR的缓解，随后进行两个疗程CHOP方案化疗加干扰素维持或使用自体造血干细胞移植进行巩固。试验得到第一个结论为一线的自体造血干细胞移植巩固明显优于干扰素的维持治疗；第二个结论为通过亚组分析发现，化疗敏感的病人可能对ASCT更加获益，即经过CHOP/CHOP样方案获得了完全缓解的患者进行ASCT更能获益。去年的lugano会议更新了该临床研究的长期随访的结果，诱导治疗采用单纯化疗，随后进行ASCT的患者在随访超过10年后，无论是PFS还是OS仍然有持续获益；而诱导治疗中加入利妥昔单抗的ASCT患者，PFS及OS与单纯化疗的患者差异已不显著。虽该研究病例数不多，但长期随访提示，利妥昔单抗能够显著改善患者生存，同时削弱了一线ASCT的地位，对于ASCT的作用我们仍需更多探索。
另一个对套细胞淋巴瘤一线治疗ASCT的思考来源于2012年发表在blood杂志上的回顾性文章。这篇文章回顾性分析了不同的诱导治疗方案加或不加ASCT的临床预后。虽然该研究存在回顾性研究及病例数较少的问题，最终的结论还需要前瞻性的临床实验来验证，但其提示了①强化疗（高剂量阿糖胞苷）对于年轻MCL 使用R-hCVAD患者是必须的②如果患者在诱导治疗阶段已经使用了高强度的化疗，比如说R-hCVAD，那么后续的ASCT的价值似乎就没有原来那么大。对R-CHOP、R-hCVAD及CHOP+ASCT总生存对比差异也很小，因此目前在利妥昔单抗和强化疗时代，自体移植一线巩固的价值是值得讨论的。
三、维持治疗方案
利妥昔单抗
大多数MCL仍是临床不可治愈的疾病，在诱导治疗及自体移植治疗之后，进一步需要维持治疗，首选药物为利妥昔单抗。发表在NEJM上的前瞻性试验对于自体移植结束以后的病人进行了美罗华的长期维持治疗，结果显示PFS甚至最关键的OS均呈现明显的统计学差异。因此目前在大多数的指南里面，即使经过了诱导和自体移植后，我们仍推荐对这类进行利妥昔单抗的维持治疗。
来那度胺
除美罗华外另一常见且可及的靶向药为来那度胺，此前天津的邱教授认为沙利度胺的维持治疗有效，而 2018年ASH年会上报道了来那度胺用于套细胞淋巴瘤维持的疗效。MCL患者经过诱导治疗甚至自体移植以后，一组进行来那度胺的维持，一组不进行维持，两组PFS存在差别，但OS无明显提高，因此MCL在诱导和维持治疗结束后使用单药的来那度胺进行维持，患者的复发率可以降低和推迟。目前是否可以使用R2方案进行维持治疗也是值得探索的方案。
伊布替尼
目前还有更新的药物伊布替尼，在去年的ASCO会议上7542临床研究使用伊布替尼对套细胞淋巴瘤诱导治疗结束以后的维持治疗进行了探索，但病例数量仅有36例，中位随访19个月，67%的病人仍然在使用伊布替尼进行治疗。该试验提示伊布替尼在MCL维持治疗当中是可行的，但疗效及生存的数据仍需要长期随访结果。
Triangle试验
目前还有很多对MCL诱导治疗、巩固治疗，甚至维持治疗进行探索的临床实验，其中比较有代表性是Triangle试验，分为三组。对照组为目前最经典R-CHOP/R-DHAP方案交替+自体移植巩固治疗，第1个实验组在诱导治疗的过程中加入伊布替尼，随后进行ASCT的巩固，再加两年的伊布替尼维持治疗，即传统治疗方案基础上在诱导和维持治疗阶段加入了伊布替尼；第2个实验组在诱导治疗当中加入伊布替尼，但省略了一线的自体移植，又加上了两年的伊布替尼维持治疗，以对比在诱导治疗和维持治疗中加入新药伊布替尼能否改善生存及能否替代自体移植。该临床研究在2018年底报道了试验设计，2019年ASH年会已入组了500多例患者，可能会在2020年ASH年会上公布近期疗效。
四、老年套细胞淋巴瘤的治疗方案
MCL中位发病年龄在65岁以上，临床上属于老年性疾病。老年人可能无法耐受利妥昔单抗联合高剂量阿糖胞苷再加自体移植的标准治疗方案，而传统的治疗方案效果不佳。2012年的NEJM上的文章首次探索了老年的套细胞淋巴瘤的治疗方案及维持方案。该试验入组了老年MCL患者，采用R-CHOP和R-FC这两个常用的诱导方案，随后对照组患者使用常规的干扰素进行维持治疗，实验组使用利妥昔单抗单药维持。根据近期疗效，R-CHOP方案ORR优于R-FC方案；R-FC方案CR优于R-CHOP方案，二者均没有统计学差异，但两者的总生存差异显著。氟达拉滨治疗相关的毒副作用，特别是感染比较明显，对于老年人尤甚，可能造成治疗相关的死亡，同时氟达拉滨存在继发肿瘤的问题，因此R-FC方案与R-CHOP方案综合疗效类似，R-FC方案毒副作用较大，最终总生存不如R-CHOP方案。此外维持治疗组中利妥昔单抗明显优于干扰素，即老年的MCL经过诱导治疗后使用利妥昔单抗进行维持可明显改善患者的复发和总生存。因此，该临床研究确立了老年的套细胞淋巴瘤治疗的框架，即采用相对低强度的R-CHOP进行诱导，再序贯利妥昔单抗进行维持治疗。
随后很多团队探讨了其他的老年的套细胞淋巴瘤方案，包括BR方案，RBAC500方案，VR-CAP的方案及R2方案等，都是在不同程度上改善了老年的套细胞淋巴瘤的临床预后，同时毒副作用的增加并不是特别的明显。针对老年MCL患者新药的临床研究也正在开展，例如SHINE临床研究，实验组在对照组使用的BR方案基础上加上了560毫克的伊布替尼。在去年的lugano会议上也有一个非常有希望的新药组合的方案，采用了一个双靶向的治疗方式，即伊布替尼加上利妥昔单抗联合，来治疗大于65岁的老年MCL。纳入的患者与真实世界吻合，100%为中危/高危患者，临床疗效CR64%，PR 29%，ORR超过90%，且64%的病人能够获得完全缓解。如果用PET-CT进行评估，100%的患者能够获得完全缓解。从中长期的生存上来看，中位随访27个月，三年PFS 87%，三年OS95%，说明对于老年的MCL，使用双靶向的chemo-free的方案能够取得非常不错的疗效，值得在以后的临床过程中进行探索。
五、总结
因此总结套细胞淋巴瘤。若患者为惰性MCL，可参考慢淋评估治疗指征，对于没有治疗指征的患者可以暂时观察等待，对于有治疗指征的患者可按普通套细胞淋巴瘤治疗。原位套细胞肿瘤较罕见，这部分患者经局部的手术切除后，不需要采用全身的系统性化疗。对于大多数有治疗指征的套细胞淋巴瘤患者，年纪比较轻的患者目前还是建议采用利妥昔单抗单抗联合中高剂量阿糖胞苷为基础的诱导治疗，联合自体移植，之后采用利妥昔单抗的维持治疗；年纪比较大的套细胞淋巴瘤患者，建议采用利妥昔单抗联合低强度的化疗诱导，序贯利妥昔单抗的维持，更新的一些药物组合也很有可能会成为治疗性的选择。
复发难治的套细胞淋巴瘤的治疗
一、 复发难治的套细胞淋巴瘤治疗策略
套细胞淋巴瘤目前仍为不可治愈的疾病，大多数患者在随访过程中不可避免会出现疾病的进展和复发，这样高度侵袭性的肿瘤一旦进入到复发难治的阶段在临床上可能更加棘手。去年lugano会议上一个回顾性的研究探究了复发难治的套细胞淋巴瘤采用不同治疗策略的临床预后。研究纳入使用了标准治疗的258例的套细胞淋巴瘤复发难治的患者，二线治疗方案包括苯达莫司汀的BR方案、R-BAC方案以及伊布替尼方案，研究结果显示伊布替尼ORR 70%，CR 34%；R-BAC方案有效率很好，CR率更好一些；仅使用BR方案的ORR只有62%，CR 43%，总体来讲所有复发难治的患者中位PFS是13个月，OS是34个月，24个月早期复发的病人中位的OS只有10个月，更易出现耐药，使用新药伊布替尼的OS和PFS会更好些，晚期复发的患者伊布替尼或R-BAC方案预后均更好。
二、多线复发患者的新药选择
二线复发难治的套细胞淋巴瘤治疗方案的选择也是一个临床的难点。患者晚期复发证明原来的治疗方案有效且持续的时间比较长，此时可考虑选用原方案进行再次治疗。早期二线复发的患者治疗需要选择与前面没有交叉耐药的方案，如一线使用R-CHOP方案进行诱导则二线可以选用含有苯达莫司汀的方案。但更多的希望可能是在新药，包括BTKi、硼替佐米、来那度胺、ABT-199维奈托克等。
① 来那度胺在美国获批用于复发难治的套细胞淋巴瘤，单药来那度胺治疗复发难治的套细胞淋巴瘤的ORR约30%，CR约10~15%，联合用药效果可能更好。MAGNIFY临床研究在单药来那度胺的基础加上利妥昔单抗，即R2方案，研究纳入了70例的复发难治的MCL患者，ORR 54%，相比单药来那度胺的30%有了明显的提高；CR率16%左右，提高不显著。亚组分析发现难治患者预后更差，非难治复发特别是远期复发的患者疗效更好。毒副作用可接受，中位PFS 10.6个月尚可。
② 伊布替尼。代表性的1104临床研究使用了单药的伊布替尼治疗复发难治的套细胞淋巴瘤，近期疗效ORR 68%，CR 21%，单药伊布替尼优于来那度胺方案。中长期生存的中位PFS 13.9个月，真实世界大规模病例数的统计发现中位PFS约在15~16个月左右，即对于复发难治的套细胞淋巴瘤使用单药伊布替尼，患者的中位的PFS约为13~16个月。亚组的分析发现，复发难治的患者越早使用伊布替尼，如患者复发后二线就使用伊布替尼的话，预后明显要优于晚期使用伊布替尼的患者，PFS差距可达2.5倍，OS差距约为3倍，因此复发难治的MCL越早使用新药BTKi越好
③ 其他新药。除伊布替尼外，还包括acalabrutinib、泽布替尼等BTKi新药。Acalabrutinib196的临床研究针对复发难治的套细胞淋巴瘤患者使用Acalabrutinib 100mg口服bid的剂量，ORR 78%，CR 40%，12个月的PFS达67%，OS达87%。目前临床上有数据的四种BTKi都针对复发难治的套细胞淋巴瘤开展临床研究，但纳入的病人数可能存在一定差异。Acalabrutinib和伊布替尼病人数量年纪约为68岁，高于国内的临床试验。既往的方案均为二线到三线，acalabrutinib和伊布替尼做干细胞移植的比例相对要高一些，而国内有些研究将其排除在外。目前BTKi在复发难治的套细胞淋巴瘤中孰优孰劣尚无定论，但由于BTKi单药即可取得很好的疗效，从2019年下半年开始即被推荐用于复发难治的套细胞淋巴瘤的临床治疗。目前伊布替尼、acalabrutinib和泽布替尼都被推荐用于临床，其它的药物包括来那度胺+利妥昔单抗及维奈托克也有推荐。维奈托克也是目前的热门药物，在高危慢淋当首先获得突破，在JCO杂志发表上的临床研究纳入所有的复发难治的非霍奇金淋巴瘤病106例，亚组分析发现套细胞淋巴瘤的患者临床效果最佳，ORR 75%，CR 21%，PFS 14个月，疗效类似BTKi。
④ 联合用药。目前对于复发难治套细胞淋巴瘤，不同的组合方案理论上可能会获得更加好的临床疗效。比较有代表性的就是两个王牌药伊布替尼加维奈托克的组合，ORR 76%，中位PFS 29个月，两倍于二者单药PFS，OS 32个月。因此从这些小规模的联合临床实验上来看，不同的靶向药物的联合，可以在单药的基础上获得更好的临床疗效。
三、CAR-T疗法
由于MCL是一个高度恶性的疾病，一部分患者即使使用了利妥昔单抗、强化疗和新药治疗，仍会出现临床复发，此时可选择细胞治疗或移植。去年ASH年会上报道了复发难治的MCL的CAR-T的临床研究ZUMA-2，针对复发难治的套细胞淋巴瘤1~5线治疗，ORR 86%，CR 57%，一年PFS71%，OS达86%，对于经历强化疗、自体移植甚至新药治疗的患者可以称得上疗效惊人。因此我们非常期待CAR-T运用于复发难治的套细胞淋巴瘤中。
四、PD-1单抗
另一个明星药物是PD-1单抗，该药在霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤当中疗效较好，但对MCL并未取得预期疗效，小规模数据显示MCL患者多获得疾病稳定，很难完全缓解，因此不推荐单药PD-1运用于难治复发MCL中。
五、异基因造血干细胞移植
最后对于化疗、自体移植、新药，甚至CAR-T都做过的患者，异基因的造血干细胞可用作最后的手段。2018年发表在英国血液学杂志上的研究纳入了42例的复发难治的MCL三线治疗的中危患者，其中含19例P53突变的患者，对其进行异基因造血干细胞移植，两年PFS和OS分别可达61%和72%。同时发现P53的异常和患者的总体生存没有关联，即异基因造血干细胞移植可能可以克服P53的不良预后。虽然该临床研究患者数不多，非回顾性的非对照试验，且随访时间仅有2年，但在临床上为多重治疗失败，合并P53突变的高危患者提供了更多治疗选择。
套细胞淋巴瘤是异质性较大的疾病，WHO 2016年在经典的套细胞淋巴瘤基础上，增加了惰性套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿瘤的新亚型。
大多数经典的套细胞淋巴瘤采用MIPI-c和Ki-67为主的临床预后模型，新型的预后模型目前正在探索中
对于套细胞淋巴瘤，我们需要采取分层的个体化治疗。对于比较年轻的病人，我们建议采取高强度的治疗，加上自体移植，序贯利妥昔单抗的维持治疗；而对于老年患者，我们建议采用一个低强度的诱导序贯利妥昔单抗的维持治疗。
目前新药，包括BTKi、来那度胺、维奈托克，及新药的组合在套细胞淋巴瘤复发难治的患者当中体现很好效果，甚至有些团队已经在探索使用无化疗的联合靶向药物进行一线治疗，短期疗效显著，可以预期在未来套细胞淋巴瘤的治疗的策略会产生重大的改变，套细胞淋巴瘤患者的生存也将获得进一步的改善。