滤泡淋巴瘤（FL）的一般特征
流行病学
· 滤泡淋巴瘤是欧美国家最常见的惰性淋巴瘤，约占所有新诊断NHL的20~30%。滤泡淋巴瘤的发病率逐年增高，根据50年代欧美的统计，已从2-3/100000上升到近年来的5/100000。
· 我国的情况跟欧美不同。据统计统计我国FL占NHL的8%，比例远低于西方国家。我国的中位诊断年龄为65岁，也较国外年轻一些。
生物学特征
· 滤泡淋巴瘤起源于生发中心B细胞（GCB）
· 典型的免疫表型包括CD4+、CD20+、Bcl-2+、Bcl-6+，根据CD5-可以与套细胞淋巴瘤或慢淋进行鉴别，CCND1也为阴性
· 约85%的患者伴t(14;18)异位，导致Bcl-2蛋白高表达
目前存在的主要问题
· 第一个问题是根据2019年底12月美国ASH会议上滤泡淋巴瘤的教育节目。目前滤泡淋巴瘤的主要存在转化及POD24两个难点，如果出现了转化或POD24，患者的总OS会非常显著地下降。因此高危病人滤泡淋巴瘤治疗的生存时间会明显缩短。
· 第二个问题是复发。FL为惰性肿瘤，除早期（一二期）的患者经放疗可根治外，大部分（约90%）患者在诊断时为三四期。这些患者目前是不可根治的，会不可避免地复发，六年内有约一半的患者出现复发，且随着复发的次数的增加，每复发一次，生存期会越来越来越短。
· 第三个问题是FL进入免疫化疗时代。患者的10年总生存可达70%左右，但是死亡原因中死于淋巴瘤的只有49%，而治疗相关的达到15%，第二肿瘤率达到12%，因为老年患者、存活时间较长，第二肿瘤也会比较多。因此对于FL这样的惰性肿瘤，我们应思考如何降低毒副反应。
滤泡淋巴瘤的治疗
FL的治疗目标
· 与侵袭性的弥漫大B淋巴瘤以根治为目标不同，FL大部分是不可能根治的，我们的目标首先为延长PFS与OS，第二是提高生活质量。
· 要达到这个目标，就要针对我们前面讲过的三个问题思考，第一是早期发现并减少POD24或转化，第二是提高难治复发患者的疗效，第三是在保证疗效的情况下，降低毒副反应。
FL的最新进展
一、 预测预后积分系统的进展
1.传统预后模型受到挑战
去年的ASH会议上传统的预后模型受到了很大的挑战，目前FL临床上运用的大多为FLIPI评分。2004年免疫化疗时代提出FLIPI评分，到了美罗华时代提出了FLIPI-2评分，到2015年随着二代测序基因检查的进展，由于FLIPI评分都属于临床特征的评分，又提出m7-FLIPI纳入了7个基因的改变，后面在此基础上又改良为POD24评分。POD24患者，即开始治疗后24个月内出现进展的患者，预后非常差。2017年PRIMA协作组提出了PRIMA PI，根据两个非常简单的指标 — β2MG以及骨髓受累将患者分成了三组。2018年又提出了23个基因预后积分系统。由此可见，从15年开始，基本每年都会推出1~2个比较好的积分系统，说明目前的积分系统不能很好地满足临床应用，而提出的新系统也不太完善，还在不断更新中。
2.GALLIUM研究印证了m7-FLIPI的预测价值，同时进一步印证EZH2突变可以指导治疗的选择
GALLIUM研究是目前最大的FL随机对照研究，共入组了1200多位患者，一组用利妥昔单抗+化疗，一组用GA101新型单抗+化疗。通过GALLIUM验证m7-FLIPI确实是有意义的，相比FLIPI对POD24预测价值更高。m7-FLIPI 相比FLIPI将原来高危的患者拉下了40~50%，拉到高危患者占25%左右，基线m7-FLIPI风险评分可预测FFS和OS，对于风险预测优于FLIPI和FLIPI2，且不仅可用于POD24的预测，也可用于无POD24患者的PFS和OS。然而，m7-FLIPI对于以利妥昔单抗为基础的方案、CHOP/CVP的联合方案预测价值非常好，但对于以GA101或苯达莫司汀为基础的方案没有预测价值。也就是说，随着FL治疗的进步及新药的涌现，那么它的预测价值显然已不能满足目前临床的需要。
该研究进一步检测了EGH2突变的价值，发现合并EGH2突变的患者无论选择美罗华还是GA101，只要确保联合CHOP/GVP方案则均可获益；而未合并EGH2突变的患者则建议使用苯达莫司汀治疗以获益。
以上结果告诉我们，m7-FLIPI的预测价值在R-CHOP/CVP方案中再次被验证，但是它不适合以GA101或者苯达莫司丁为基础的方案。而EGH2突变的类型可以指导治疗的选择，野生型的适用苯达莫司丁联合利妥昔单抗的治疗，突变型应用CHOP/CVP可取得比较好的疗效。
3.Relevance研究验证PRIMA-PI在接受利妥昔单抗联合来那度胺治疗患者中的预测价值
去年的ASH会议上2017年提出的简单实用的PRIMA-PI受到很大挑战。Relevance是第一个R2vs R-chemo的随机对照研究。该研究发现，在R2患者中，PRIMA-PI、FLIPI-1及FLIPI-2模型都没有预测价值，也就是说随着新药的使用传统的预测方法受到很大挑战。此外在初诊的FL患者中进行的一项前瞻性研究表明，进展期的101名FL患者接受R2治疗，CR率可达90%，中位随访期为88个月，7年的PFS为63%，其中13%的患者出现了POD24，这一比例显然低于R-chemo方案。这并非随机对照研究，病例数也不够多，但它发现对于R2方案而言影响PFS的唯一因素是能否在10个月内达到CR，而病人就诊时的临床特征、FLIPI-1、FLIPI-2的状态均不影响PFS，再次证实在R2年代，FLIPI-1、FLIPI-2已没有预测价值。
4.多因素分析发现，只有PD-L2的低表达与FL的不良预后相关
一项发表在Journal of Clinical Oncology上的多因素分析发现，只有PD-L2的低表达与FL的不良预后相关。对人群进一步划分，通过流式及免疫荧光验证了PD-L2高表达被认为是免疫因素比较高的水平，低表达则被认为是低免疫状态，由此发现PD-L2低表达的病人出现POD24的比例显著高于PD-L2高表达的患者，说明免疫微环境对FL进程有重要的作用。
5.滤泡内的CD4+T细胞可以作为患者早期进展的独立预测因素
去年的ASH还报道了一项前瞻性研究，该研究纳入了2002-2012年496位1-3A级FL患者，其中研究组166人，验证组330人，运用组织芯片的技术检测了很多免疫标志，发现滤泡中CD4表达的缺失与跟患者的POD24早期进展密切相关。同时它将FLIPI联合滤泡内CD4表达量整合成新的预后模型BioFLIPI，通过比较证明BioFLIPI更具有优越性。
6.血清可溶性IL-2R水平升高可用于预测初诊FL患者的预后
去年的ASH上报道的500余例患者的回顾分析发现，早期POD24的进展与大包块、LDH水平高、超过5个部位、PS评分低有关，同时IL-2R水平升高与POD24也显著相关，具有较高的统计学意义。
总的来讲，目前影响FL预后因素的传统模型已经受到了挑战，甚至m7-FLIPI这一较新的国内大部分单位还未应用的模型已不适合用于GA101或苯达莫司汀为基础的化疗方案评估，PRIMA-PI甚至FLIPI-1、FLIPI-2也不适用于R2方案。一些新指标的提出还有待更大数据的验证，其中包括PD-L2的表达水平、滤泡内CD4+T细胞数目、sIL-2R等。目前我们团队正在进行免疫微环境预测POD24的研究，希望尽快做出一些成果给大家提供帮助。
二、 一线治疗方案的进展
1.Miro研究
在早期（一二期）滤泡淋巴瘤中，指南推荐早期放疗以达到根治。Miro研究入组了101位早期PL患者，接受24Gy放疗达到CR后检测PB及BM的BCL-2/IGH重排以确定MRD，再次证明了早期FL患者接受放疗后疗效显著，但CR患者中有60%PB或BM持续MRD阳性，即PCR仍可检出BCL-2/IGH重排，其中有25例接受了CD20单抗，23例可评估的患者中20例（87%）MRD转阴，因此得到结论：IFRT仅能使40%患者达到MRD阴性，对于IFRT治疗后MRD持续阳性的患者，CD20单抗可以协助清除MRD。这个研究提示我们，放疗后加上CD20单抗治疗可以达到MRD转阴，这意味着治愈机会的增加。
2.新型抗CD20单抗Obinutuzumab
去年的ASH会议上M.D.Anderson报道了Obinutuzumab联合来那度胺治疗初诊、高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤的II期临床试验，疗效显著，CR率可达90%左右，总有效率94%以上，中位随访25个月，2年PFS估计为96%，发生POD24的比例很低。这个研究非常值得期待，因为它的POD24比例较R-chemo方案及R2方案更低。但这个试验样本数较小，需要更大样本的研究。它的安全性也较好，没有治疗相关的死亡，常见的3~4级TEAE主要为中性粒细胞减少、皮疹、疲劳、腹泻，比较特别的AEs包括2例血栓栓塞事件和2例第二恶性肿瘤，但均未非侵袭性的。由于患者本身年纪较大，不能确认是否与治疗相关。因此结论为GA101联合来那度胺治疗FL可获得较高的早期CR率，尽管随访时间较短但2年PFS估计为96%，毒性作用基本可靠，3级及以上的毒性反应较少，目前没有出现治疗相关的死亡。因此这一方案治疗初诊高肿瘤负荷FL可获得良好的疗效和安全性，III期临床结果值得期待。
因此对于早期滤泡淋巴瘤，IFRT后联合4次CD20单抗维持可以减小微小残留病，提高治愈率；对于进展期滤泡淋巴瘤，目前国际上的研究仍以“chemo-free”方案为主。R-CHOP方案及BR方案已经取得了比较好的效果，不易再突破；而“chemo-free”方案探索则越来越多，包括PD-1联合利妥昔单抗等方法。
三、 复发患者的治疗策略
1.对于进展期FL，复发不可避免，六年内有一半患者会出现复发。随着时间的延长，会出现二次复发，越复发缓解时间越短，预后越差。
2.去年ASH教育节目推荐介绍了适合做移植的患者
自体移植：化疗敏感、24个月内复发、复发次数≤3次、希望能够终止治疗（因为大部分的单抗需要终身维持治疗，而移植后是可以停药的）、上次治疗后维持时间较短的患者建议做自体移植。
异基因移植：化疗效果不好、有合适供者、年龄较轻，已经接受移植复发的或不适合做自体移植的，≥2线以上复发，以及上次治疗维持时间较短的患者建议做异基因移植。
对于FL患者，随着靶向药物的涌现，自体移植在逐渐减少。异基因移植更少用于FL这类惰性肿瘤，因为治疗相关副作用比例较高，除非非常年轻、早期进展、化疗药及靶向药物疗效均不好，才会考虑异基因移植。早期进展的年轻患者可以做自体移植。
3.对于难治复发患者，目前应用更多的还是靶向治疗，主要是四大类药
第一类：Bcl-2抑制剂
85%的FL患者有t(14;18)，形成BCL-2重排，导致Bcl-2表达增加。Venetoclax在AML及慢淋中起到非常好的效果。我们认为FL本身具有Bcl-2高表达，但Venetoclax效果与想象相差较大，一个小样本的一二期研究表明，29名患者使用Venetoclax，有效率只有29%，其中CR14%，中位PFS仅为11个月，令人失望。BR-Venetoclax联合用药，CR率与ORR率也并未显著高于BR方案，仅缓解时间能够延长到24.9个月，高于BR方案的15.6个月。
第二类：由于FL为B细胞肿瘤，B细胞生存通路抑制剂如PI3K、BTK的抑制剂也有可能有效
① 我国现在正在在进行PI3K抑制剂的研究，国外目前使用的PI3K抑制剂包括Idelalisib，Conpanlisib,Duvelisib，三种药物ORR率均在50%左右，CR率10%左右，PFS10个月左右。在去年的ASCO上出现了新药ME-401，有效率高达90%。对其单药或联合利妥昔单抗治疗难治复发FL进行研究，发现联合使用利妥昔单抗并未显著提升疗效，但ME401+R方案在POD24患者中ORR率达91%。这个研究样本量较小，目前仍在进行III期临床研究。
② 另一个BTK抑制剂伊布替尼正在进行难治复发滤泡性淋巴瘤的开放、多中心的II期临床DAWN研究，该研究发现伊布替尼单药对FL的疗效不佳，显著差于套细胞淋巴瘤和慢淋。
③另一种SYK/JAK联合抑制剂cerdulatinib，在去年ASH上报道了一项II期临床结果，发现单药有效率45%，联合可达59%；CR率较低，分别为12.5%和11.7%。这个药物对于有效的患者缓解较快，主要毒副作用包括脂肪酶升高、粒细胞减少、腹泻。淀粉酶升高等，属于可接受范围，三期临床的结果值得期待。
第三类：EZH2抑制剂
FL的基因突变很多表现为表观遗传学调控，其中已经开发出了EZH2抑制剂。去年ASH上公布的多中心二期临床研究入组了EGH2突变及未突变的共99例患者，使用EZH2抑制剂800mg po bid，结果显示该药对有EZH2突变的患者疗效显著优于对于野生型患者，毒副反应发生率不算高，有17%的患者出现毒副反应，15%的POD24患者出现≥3级的副反应，常见毒副反应包括血小板减少和贫血，未出现治疗相关的死亡。这个药物有效率高，CR率偏低，安全性较好，目前看比较有前景，后期联合治疗应作为主要研究方向。
第四类：肿瘤免疫微环境的治疗
FL与免疫微环境的关系非常密切，也是目前研究集中的方向。我们目前可及的药物为来那度胺这一免疫调节剂，还有一些单抗及单抗耦联的药物、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞等。
① 抗体药物耦联剂POLIVY是去年唯一被FDA批准用于复发难治性弥漫大B淋巴瘤的药物，是靶向CD79b联合微管毒性蛋白的药物，II期临床试验显示该药联合利妥昔单抗用药可显著提升CR率。另一个药物为CD19联合另一个毒素，入组患者有效率80%，CR率53%，因此抗体药物耦联剂有效率较高，但还需要进一步扩大病例的三期临床研究验证。去年的ASH上报道了POLATUZUMA VEDOTIN联合OBINUTUZUMAB以及来那度胺三药联合治疗复发难治滤泡淋巴瘤的Ib~II期临床研究。安全性方面，56例患者中84%出现了3级以上毒副反应，可能是由于三药联合使用，从血液学角度毒副作用尚可接受。大约一半的患者需要用到GCSF，1~2例患者需要进行血小板输注。燃瘤反应4例，但对于老年患者无法判断是否治疗相关。疗效方面，无论根据通过Lugano分类还是修正后PET-CT+骨穿判断，客观缓解率基本可达80%左右，CR率70%左右，疗效非常好。非POD24患者疗效很好，CR 80%，ORR 83%；POD24患者CR率略差但仍有45%，有效率55%，对于FLIPI低分（0~2分）患者CR率及有效率更高。中位PFS尚未达到，12个月的PFS为83.4%，疗效很好。但这一研究随访时间不够长，病例数也相对不多，目前为止的结果提示这一药物组合的副作用可接受，且疗效特别是CR率较高。总之在先前经过强化治疗的难治复发FL患者中，与目前可用的治疗方案相比， Pola-G-Len联合方案可使患者在治疗结束时仍有较高的CR率，且83%的患者在一年内可保持无疾病进展状态，这一方案的研究结果值得期待。
② 免疫检查点抑制剂，包括PD-1和PD-L1，是目前国内研究的热点，在实体瘤中取得了很好的疗效，在血液肿瘤特别是霍奇金淋巴瘤有效率可达80%以上，在PTCL、NKT细胞淋巴瘤及纵隔大B细胞淋巴瘤中均取得了不错的疗效。但对于FL，其效果不佳，在Nivolumab研究中有效率仅4%，在R-Pembrolizumab联合用药方案中有效率可提升至64%，因此联合用药可能是它的应用方向。去年的ASH会议中一篇研究报道了CD4淋巴细胞和调节性T细胞在FL和CHL中表现出不同的表型，解释了FL对PD-1/PD-L1疗效与霍奇金淋巴瘤差异很大，可能是由于免疫微环境的影响。另一篇报道研究了GA101联合来那度胺及PD-L1的组合，疗效特别是CR率非常高，在POD24患者中CR率也可达50%。根据生存曲线分析，获得CR以上疗效的患者长期生存较好。
③ 去年ASH报道了Mosunetuzumab双特异性单抗治疗预后不良（包括移植及CAR-T治疗失败）的非霍奇金淋巴瘤患者研究结果。Mosunetuzumab是一种CD3-CD20联合单抗，因其具有全长Fc段，有效期也较长。该药能够首先与CD20结合，再结合并清除CD3细胞，与CAR-T相比不需体外处理，可直接作为药物使用。研究发现，在67例惰性NHL患者中单药疗效非常好，对于超过2线以上治疗、双重耐药、发生过POD24的患者均有60%左右的ORR率和40%左右的CR率；特别在PI3K耐药的患者中，ORR率更高，可达88%，CR率77%，其中82%的CR患者（24例）可获得持续缓解，说明药物有非常好的疗效。它的副作用尚可，主要副作用包括细胞因子释放综合征（28%），中性粒细胞减少（24%），疲劳（20%），另有1.9%的患者死亡，2.6%的患者退出治疗。由于这组患者高度耐药，因此这样的死亡率与退组率不算高。对于Mosunetuzumab可得出结论，它在R/R B细胞淋巴瘤患者中耐受性良好且疗效持久，对高风险患者也可获得CR，包括既往接受过CAR-T治疗、自体干细胞移植、CD20和烷化剂双耐药的患者、PIK3抑制剂难治或出现POD24的患者，依然可以起到比较好的疗效。
④ 去年ASH上在FL方面CAR-T治疗报道不多，因为CAR-T在侵袭性肿瘤中应用更为广泛。2019年发表在Blood和2017年发表在新英格兰杂志上的两篇文章各自纳入了26例与8例患者，证明CAR-T在R/R FL中疗效也较好， 2年内绝大多数患者处于持续缓解状态。目前国内有许多CAR-T治疗难治复发患者的研究，确实有很好的前景，但还要考虑其上市后的价格。
对于难治复发的FL，目前有4个靶向治疗的方向，总体来看目前尚缺乏随机对照资料，但免疫治疗、联合用药疗效似乎更胜一筹，然而联合用药（如Pola-G-LEN）毒副反应比例明显升高，难治复发FL的靶向治疗研究依然任重道远。