疫情期间，为了给临床医生精准触达优质医疗资源，提升临床工作者规范化诊疗经验，由中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中国医学科学院血液病医院发起，CCMTV临床频道全程线上支持的“战疫情，守健康——血液科专家在线教育讲座”栏目已经启动。第三期讲座由中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心魏辉教授带来【急性髓系白血病的规范诊疗】的讲题，已经于 2020年3月13日上线，以下是针对此次精彩内容的回顾。
白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，急性髓系白血病（AML）是成人急性白血病中最常见的类型。近年来随着基因检测及靶向药物的研发，AML的精确诊断、预后评估以及治疗方式都取得了巨大突破。本次我们有幸邀请到中国医学科学院血液病医院魏辉教授，根据17年修订的《成人急性髓系白血病中国诊疗指南》，结合国际上的NCCN指南和ELN指南为大家讲解诊疗规范，同时对最近两三年出现的欧美国家上市的AML新药适应症、药物使用的疗效、副作用做一个简单的介绍，为各位医生应对国内患者咨询提供一些相关的信息。
诊断
急性髓系白血病的规范化的诊疗，首先就是诊断。这里主要讲解对AML进行的一系列的检查在诊断的过程中的意义。
首先是血细胞计数，即常说的血常规，包括血细胞数量的计数及白细胞的分类计数。血常规在急性血液病诊断的过程中主要起提示诊断的作用，提示是否存在AML的可能。AML可能出现白细胞升高，在外周血可能看到原始细胞，也有可能存在贫血或血小板减少。有些患者也存在白细胞低的可能，需结合分类计数，特别是是否存在原始细胞来提示诊断。但是部分患者外周血白细胞分类的原始细胞数大于20%，则依靠血常规即可诊断急性白血病，若是髓系来源则可诊断AML。因此血常规起到提示诊断的作用。
进一步可行骨髓检查。首先为骨髓涂片，即形态学的检查，是目前绝大多数甚至所有急性白血病诊断的标准。急性白血病诊断依靠骨髓涂片的原始细胞计数，如果原始细胞计数大于20%即可诊断急性白血病，进一步根据其他的检查来确定是不是髓系来源。若骨髓涂片的原始细胞，包括外周血中细胞都小于20%，则不能诊断为AML，需考虑其他如MDS的诊断。但诊断中存在例外，可能不依赖骨髓涂片或不单纯依赖骨髓涂片。第一种情况包括骨髓纤维化、骨髓原始细胞增生非常严重导致干抽的或骨髓增生重度减低的患者，此时AML的诊断可能更多依赖于骨髓活检，通过骨髓活检确定是否存在原始细胞增多，因为骨髓活检可以克服骨髓纤维化或原始细胞特别多造成干抽的情况。第二种情况可能不单纯依赖骨髓涂片，即常说的CBF白血病，M2b或M4EO。按照最新的诊断标准，即使原始细胞不大于20%，这些白血病具有染色体或者融合基因的突变，也可以诊断AML。
此外是免疫表型分析，主要用于分型。急性白血病主要分成急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病，需根据免疫表型分析判断是否为AML。如个别患者由于经济原因或技术原因不能做免疫表型分析，可以做细胞化学分析，即从形态学上鉴定是髓系还是淋巴细胞白血病。但目前免疫表型分析应用更为广泛，因为它具有更高准确性，且现有标准都是依赖于免疫表型分析。在个别情况下细胞化学分析可能鉴定不出来或不够准确。
最后的两项为遗传学检查，包括细胞遗传学和分子遗传学。遗传学的检查与诊断、分型的相关性不高，更多应用于已诊断的AML患者预后判断，包括预后、缓解率、复发率等。对于M2b、M4EO，CBF白血病，染色体或基因相关的检查对诊断具有一定的意义。
预后分层
2017年国内AML诊疗指南的预后分层在当时是较为前卫的，现在也不算落伍，我们率先把ASXL1、RUNX1等基因突变放入预后不良组。在这里魏辉教授对相应的指标或相关的进展做了一个解读，以便在实践过程中更好地使用预后分层表。
在17年国内的指南发布之后，ELN指南也发布了分层系统，目前在国际上应用更为广泛，并被美国的NCCN指南直接引用。这一分层系统与国内相比，唯一且比较重要的区别是NPM1突变伴FLT3-ITD突变的患者归为预后中等组，而当时在国内并没有提出这一点。从我们的资料看，NPM1突变伴FLT3-ITD患者如果只接受化疗，不进行移植治疗，则生存情况约在40~50%的区间，生存水平上确实接近预后中等组的疗效，同时它的疗效也确实略差于孤立NPM1突变患者而好于只有FLT3-ITD突变的患者。
此外，我们国内和国际上同时发现了DNMT3A的突变，易与NPM1及FLT3-ITD突变同时存在。此前提到NPM1突变伴FLT3突变的患者为预后中等组，若该患者患者同时伴有DNMT3A突变则患者疗效明显较差，长期生存约20%；若没有DNMT3A只有NPM1突变伴FLT3突变，则国外资料显示患者生存也在40~50%。因此虽国内及ELN指南尚未更新，初步的证据提示三阳性即NPM1、FLT及DNMT3A同时出现突变的患者疗效不理想的，更接近于预后不良组。因此这类患者临床上建议选择造血干细胞植，预后中等组首选造血干细胞移植，而有证据提示不良预后则应尽可能地选择造血干细胞移植。
此外在指南修订的过程中，国内的指南率先纳入RUNX1和ASXL1突变，现在ELN指南，及美国NCCN指南引用ELN指南都将这些突变纳入了预后不良组。由RFS可见这些突变是预后不良的，复发率较高。但此类突变与FLT3-ITD突变预后意义的不同在于这些突变的缓解率也较低，RUNX1突变患者的缓解率为48.4%，而野生型患者缓解率为68.1%，因此RUNX1突变的患者在临床上可预见诱导期缓解率基本不超过一半。ASXL1突变型缓解率相比野生型也较低，分别为56%和74%，因此在诊断、治疗、向患者描述病情的时候需要注意。因此RUNX1、ASXL1及TP53突变的患者缓解率均较低，远期复发率也较高，我们需认识到这部分患者并不等同于FLT3-ITD突变患者，FLT3-ITD患者白细胞虽高但一期的缓解率并未明显降低，而是更多体现在复发率高。
此外关于遗传学分组，主要分为预后好、预后中等及预后不好的组，预后好的首选化疗，预后不好的首选移植，预后中等的化疗和移植都可以选择。其中有几个大家困惑的问题。大家的普遍印象为预后好复发率低长生存好，预后不好的复发率高长生存不好。实际上这里“预后好”体现在OS长，但复发率不一定低。因为OS受多种因素影响，可能存在复发后再次缓解或移植后恢复，所以复发率高并不等于OS一定差。一般来讲复发率高，可能意味着预后较差，但并不是一定的；复发率低则预后一定好，因为复发率低意味着长生存较好。此处需解读，许多国内外的文献均表明CEBPA双突变的患者预后非常好，优于M2B或M4EO的患者，OS略差于M3，达到接近于M3的长期生存，但对于复发患者其EFS或RFS在50%左右，年龄大的患者不足50%，也就是说若仅进行化疗，其RFS不易超过50%。因此治疗CEBPA双突变患者时，若不进行移植，复发率约为50%，因此遇到CEBPA双突变患者复发是比较正常的。这一点不同于复发率很低的M3。但CEBPA双突变患者复发后OS仍较好，因为复发的缓解情况非常好， 80%甚至90%以上的患者都可以再次获得完全缓解，且再次缓解的缓解期都会比较长，有些患者CR一期可能只有10个月，但是再缓解可达两年，即CR二期较长，所以此类患者复发后接受移植治疗会有非常好的结果。因此对于CEBPA双突变的患者国际上提出了两个治疗策略，第一个治疗策略为化疗缓解后我们继续巩固化疗，一旦复发了再做移植。第二个策略，对于FLT3-ITD突变的白细胞特别高的，如高于5万的患者，在CR一期即可进行移植治疗，因为这部分患者复发率相对较高。反过来说，对于预后不好的如ASXL1患者CR率低，即缓解率低，缓解后一旦出现复发，它的EFS曲线和OS曲线都很差，因为再缓解的机会比较少，即使缓解，缓解时间较短也不易进行造血干细胞移植，因此这部分患者缓解后的复发率高导致了它的总生存差。对于RUNX1、FLT3-ITD等突变也同理。之前提到FLT3-ITD不影响CR一期的缓解率，但FLT3-ITD患者尤其是孤立的FLT3-ITD突变的患者，一旦出现了复发缓解率会明显降低。因此对于孤立的FLT3-ITD突变的患者，我们应积极建议CR一期进行移植，特别是出现复发趋势时一定要及时移植，一旦复发可能失去移植机会。
治疗
1. 身体状态可耐受的成人AML
(1)首次诱导治疗的规范化方案
标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)100~200mg/(m²·d)联合去甲氧柔红霉素(IDA)12mg/m²/d或柔红霉素(DNR)60-90mg/m²/d，可以根据患者具体情况进行一些调整。
① 这个方案来源的基础是国际上大规模的诊疗临床实验结果，一个就是ECOG E1900试验使用45mg/m²和90mg/m²DNR诱导治疗时，45mg/m²疗效在缓解率及总生存上不及90mg/m²DNR，英国NCRI进一步比较了60 mg/m²与90 mg/m²的疗效，发现两者在复发率及OS上两者没有明显差异。因此基于以上两个临床实验，国际上ELN指南，美国的NCCN指南，及国内AML指南治疗推荐的柔红霉素的剂量为60~90 mg/m²，去甲氧红霉素剂量为12mg/m²
② 早期我们在进行强诱导治疗时剂量为45mg/m²，当时曾经提高过剂量但结果不佳，可能由于支持治疗不足。如今我们提高了诱导治疗的剂量同时，应注意加强诱导治疗期间的支持治疗，其中包括预防治疗，本中心会常规给予伏立康唑或泊沙康唑预防真菌感染。未接受预防治疗的患者真菌感染发生率约为30%，50%患者可能会在治疗期间使用静脉抗真菌药物；而接受了预防治疗的患者真菌感染发生率仅为12%，24%的患者使用静脉抗真菌药物，差异较为显著。因此诱导治疗剂量提升的同时也要加强诱导治疗期间的支持治疗，特别是真菌的预防治疗，其中伏立康唑和泊沙康唑都是较好的选择。
(2)巩固治疗阶段
主要根据预后因素选择好的治疗方案。
① 对于预后好的患者国内外指南推荐大剂量阿糖胞苷3g/m²共6个剂量，用3～4个疗程。
② 对于预后中等组国内外推荐异基因造血干细胞移植，也可选用大剂量糖胞苷进行巩固治疗。巩固治疗后再给予自体造血干细胞移植也是一个比较好的选择，尤其是对于一些年纪偏大的患者。
③ 对于预后不良的患者，首选的治疗方案为积极进行异基因造血干细胞移植，一旦缓解甚至没有缓解的时候就应积极寻找供者，包括各种替代供者、无关供者、半相合供者等。对这部分患者应该积极推荐进行造血干细胞移植。
如果没有任何可能的供者或不愿意进行治疗，或没有条件进行移植治疗的患者。
① 可以给予大剂量阿糖胞苷的巩固治疗。
这一选择主要的证据来源于94年发表在NEJM上的CALGB 8525的临床研究，它比较了3g/m²的阿糖胞苷和400mg/m²、100mg/m²这种标准剂量或者中等剂量的阿糖胞苷疗效，最后发现3g/m²的阿糖胞苷疗效明显的优于常规标准剂量的阿糖胞苷。
② 国内很多单位也使用一些联合巩固治疗方案，如阿糖胞苷1~2g/m²联合柔红霉素或者米托蒽醌的这种中剂量阿糖胞苷巩固治疗。
本中心也经常使用这种方案的进行巩固治疗，并开展了一个前瞻性的随机对照临床研究对比该种方案和单用大剂量阿糖胞苷的疗效，最终发现单用大剂量阿糖胞苷和这种联合的中剂量阿糖胞苷在RFS和OS方面没有显著差异，即对于巩固治疗可以使用单用的大剂量阿糖胞苷，也可以使用国内常用的联合巩固治疗方案，在疗效上没有显著差别。但这种联合方案骨髓抑制毒性略重于大剂量阿糖胞苷，尤其在后期的巩固化疗过程中，因此在应用这种方案的时候，尤其在后期的巩固治疗的时候，使用联合方案的骨髓抑制期会长一些。
2. 老年AML的治疗
对于成人AML国内首选的诱导治疗方案为标准剂量阿糖胞苷联合蒽环类的药物，在国内目前的诊疗或药物可及的情况下不需要考虑分层的问题。但对于老年AML，治疗方案的选择需依据相关的预后因素进行分层，包括不良遗传学异常、前期血液学病史及治疗相关AML。
(1)若没有相关预后因素且身体条件对化疗的耐受较好，可进行标准剂量的化疗。
① 国内推荐的柔红霉素的剂量是40~60 mg/m²，IDA是8~12mg/m²。若患者可以耐受则可按照IDA 12mg/m²，DNR 60mg/m²进行治疗。
② 国际上的指南对老年AML在耐受好的情况下按成年推荐即IDA 12mg/m²，DNR 60mg/m²，但国内指南考虑到老年患者的身体的耐受条件及国内医疗的资源情况降低了剂量。
③ 医生在实践过程中可以根据患者各个方面的情况使用，但总体来讲，如果患者条件允许的情况下，可以给予足量的治疗。
(2)如果患者具有不良预后因素或身体耐受不好如年龄75岁以上，需进行低强度的诱导治疗。
① 首选包括阿糖胞苷、地西他滨、小剂量化疗联合G-CSF的治疗。
(3)如果患者虽然有预后不良因素如治疗相关的不良核型，但身体条件也比较好，年纪也相对比较轻，未来有可能接受移植治疗，则也可给予标准剂量的诱导化疗，达到缓解以后，通过移植治疗让这部分患者得到治愈。
(4)对于老年AML，如果预后不好，我们需要选择弱的治疗
这里需要讲解去甲基化治疗的一些特点以及为什么能够使预后不良的患者获益。去甲基化药物与传统的治疗整体比较，能够延长患者生存，在地西他滨和阿糖胞苷都得到了相似结果。其中传统治疗包括强化疗，也包括接替弱方案的治疗。
① 这些药物能够延长患者的生存，第一个原因是它们与传统治疗相比缓解率并不一定低，但同时这些去甲基化药物能改善患者输血的情况，即在没有明显原始细胞降低的情况下，很多患者对输血的依赖有所改善，比如说原来需要输红细胞而现在不需要了，或患者即使没有起效也不用输血或血小板了。
② 另一个很重要的原因是这种药物的毒性相对比较低，也就说没有获得缓解的患者能够获得非常明显的生存优势。对于治疗没有缓解的患者，如果使用化疗则生存非常差，但如果使用去甲基化药物，生存就能得到延长。我们知道有不良预后因素的，或老年患者的缓解率都很难超过一半，因此对这部分患者使用去甲基化药物会有一半以上的患者因为没有获得缓解而有更好的一个获益，所以老年的髓系白血病，尤其是有预后不良因素的患者应该选择去甲基化药物治疗。反过来对于预后比较好，有好的细胞遗传学如M2B或者M4EO，或希望未来能够接受移植治疗的患者，我们可以进行移植治疗，从而达到治愈。如有预后不好的因素，我们可以考虑地西他滨或阿糖胞苷进行去甲基化的治疗。
3. 最后简要介绍一下目前国际上新药的情况
(1)目前国内了解或应用比较多，现在也在积极推动上市的药物为Bcl-2抑制剂。
这个药疗效非常好，根据国外的临床实验的结果，在不适合强烈化疗的老年AML患者中联合去甲基化药物，包括地西他滨和阿糖胞苷，缓解率可达67%，中位生存17.5个月，国内可能也有相关经验。
这里重点强调在应用过程中它可能的疗效或问题，以及药物的规范使用。
① 首先Bcl-2抑制剂有67%的缓解率，但患者若前期使用过去甲基化药物治疗，在进行Bcl-2抑制剂联合阿糖胞苷的治疗，缓解率仅为33%。因此对于既往接受过去甲基化药物治疗的患者，如果使用Bcl-2抑制剂进行治疗，疗效预期不理想。尽管前期使用过去甲基化药物治疗，再应用这种方案依然33%的有效率，说明还是能够克服一部分耐药，但疗效不如初治的患者或过去未暴露过去甲基化药物的患者。
② 此外，很多使用过去甲基化药物治疗的患者多为继发疾病如MDS的患者。对于前期并没有暴露过去甲基化药物治疗的继发白血病患者，使用Bcl-2的疗效与生存均与原发白血病无显著差异，缓解率均为67%。也就是说对于继发的白血病特别是老年继发AML，若前期无去甲基化药物暴露，则Bcl-2抑制剂联合阿糖胞苷或地西他滨治疗疗效与原发白血病无显著差别。这点不同于化疗，继发白血病化疗的疗效一定差于原发白血病。因此对于继发白血病，前期未暴露过去甲基化药物，老年患者又不适合强烈化疗，则Bcl-2抑制剂联合阿糖胞苷或地西他滨治疗是一个非常理想的方案。
(2)现在除Bcl-2抑制剂外，还有IDH抑制剂以及FLT-3抑制剂等。
IDH抑制剂现有的治疗方案为单药治疗，并没有成熟的联合治疗方案，但目前联合治疗方案也在临床试验中。IDH抑制剂单药治疗初诊IDH突变的患者缓解率在20~40%，但对于这部分患者，若使用Bcl-2抑制剂加去甲基化治疗缓解率可达92%。
对于FLT3-ITD突变的患者，虽然有FLT3-ITD抑制剂，如已经上市的 Midostaurin，但属于联合治疗方案，并没有适合老年的患者或老年不适合强烈化疗患者的治疗方法。Gilteritinibz也已经上市了，但这个药物并没有初诊白血病患者使用的指征或经验。对于初诊患者FLT3-ITD抑制剂的使用，只有美国M.D.Anderson使用过Sorafenib加阿糖胞苷，缓解率为50%，相对的Bcl-2抑制剂加去甲基化药物治疗缓解率达64%。因此对于初诊的FLT3-ITD突变的患者，如果是老年的不适合强烈化疗的患者，Bcl-2抑制剂的疗效更理想。
对于老年髓系白血病患者的规范治疗，若存在IDH突变或FLT3-ITD突变，根据目前的经验及证据，首选治疗方案均为Bcl-2抑制剂加去甲基化药物治疗。但是对于能够耐受强烈化疗的患者，应该按照成年AML患者来进行治疗。
对于FLT3-ITD突变的患者在复发难治的情况下，选择Gilteritinib可以获得更好的疗效，能够延长患者生存及提高缓解率。此类患者若使用化疗，缓解率一般在20%左右，不会超过30%，而使用Gilteritinib进行单药诱导缓解，有效率可达50%左右。所以对于复发的患者，我们可以考虑使用FLT3-ITD抑制剂。如果IDH突变的患者出现复发，首选治疗方案可以选择IDH抑制剂的单药治疗，有效率可达40%。 因此FLT3-ITD抑制剂或IDH抑制剂的适用复发的FLT3-ITD突变患者或IDH突变患者。
总结
AML的治疗有赖于化疗强度和疗程，对于成年AML应尽可能保证化疗的强度，去甲氧柔红霉素(IDA)12mg/m²或柔红霉素(DNR)60mg/m²，对于巩固治疗应尽可能予3g/m²大剂量阿糖胞苷，但也可以用中剂量阿糖胞苷联合柔红霉素或米托蒽醌治疗，同时要保证它的疗程。
此外关于靶向药物的选择，很多患者在咨询，自己购到了药物希望医生给予治疗选择的意见。目前靶向药物适应症更多体现在老年，尤其是不适合强烈化疗的患者上，国外临床试验的证据更多支持使用Bcl-2抑制剂联合阿糖胞苷或地西他滨治疗，而FLT3-ITD抑制剂或IDH抑制剂更多适合复发难治的患者。
这是目前急性髓系白血病规范诊疗的情况。