疫情期间，为了给临床医生精准触达优质医疗资源，提升临床工作者规范化诊疗经验，由中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中国医学科学院血液病医院发起，CCMTV临床频道全程线上支持的“战疫情，守健康——血液科专家在线教育讲座”栏目已经启动。第二期讲座由中国医学科学院血液病医院血液科邹德慧教授带来【（自体）造血干细胞移植治疗淋巴瘤】的讲题，已经于 2020年3月11日上线，以下是针对此次精彩内容的回顾。
SCT治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）现状概述
虽然近年来单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新药的应用明显提高了恶性淋巴瘤患者的近期疗效和长期生存，但造血干细胞移植在恶性淋巴瘤的整体治疗中仍然具有重要地位。除了慢淋在其他大多数类型淋巴瘤中，自体造血干细胞移植（ASCT）都是重要的治疗手段，而伴随治疗水平的提高，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的地位逐渐削弱。
来自国际骨髓移植登记处的数据表明，在欧洲和美国这些发达国家，ASCT总的比例高于Allo-HSCT，且骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是移植的主要适应症。尽管新药频出，但骨髓瘤患者进行ASCT的比例逐年增长，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤进行ASCT的比例则是平稳趋于上升。而2016年中国的统计资料表面总的ASCT例数为1142例，远低于美国骨髓瘤9000多例，淋巴瘤5000多例的现状水平。这说明ASCT在中国的地位有待提升。
影响移植适应症的因素包括年龄、体能状态、合并症、肾功能、个人意愿以及是否能采集到足够的外周血干细胞（PBSCs）等。通常中国ASCT的年龄为≤65岁，欧美国家则在75岁（符合合并症少、脏器功能良好等条件者）。ASCT和减低预处理剂量/非清髓性（RIC/NMA）Allo-HSCT对年龄的要求为75岁，而清髓性Allo-HSCT则对年龄要求更加严格为55岁，各移植方式对主要脏器功能的要求一致。清髓性移植要求造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分≤2分，RIC/NMA移植（<55-60岁）HCT-CI为3-4分即可。ASCT PBSCs的动员方法主要以化疗为主，最低采集标准为2×104 CD34+细胞/kg，最佳干细胞采集量应>5×106 CD34+细胞/kg，并且当采集量不够时，将导致血液学恢复延迟，可能导致植入失败。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
ASCT在DLBCL中治疗地位显著
1995年的PARMA研究（欧美淋巴瘤协作组）显示，ASCT较传统化疗可显著改善复发患者的EFS和OS，其中5年EFS移植组和非移植组分别为46%和12%；5年OS在移植组和非移植组分别为53%和32%，此项研究奠定了ASCT在NHL中的地位，提示ASCT是适合移植年轻患者的标准巩固治疗方式。
在利妥昔单抗上市以后，ASCT的治疗地位又如何呢，CORAL研究表明R-ICE和R-DHAP方案诱导治疗后ASCT序贯治疗，然后接受利妥昔单抗维持治疗，3疗程后治疗反应率两组患者类似，提示即使出现了免疫治疗药物，ASCT仍然具有不可替代的作用。
尽管ASCT的疗效值得肯定，但是仍然避免不了复发，那么Allo-HSCT效果如何呢，一项回顾性研究中纳入前利妥昔单抗时代（1992-2002）2737例ASCT患者和利妥昔单抗时代（2002-2009）3980例ASCT患者，以及132例接受清髓性Allo-HSCT、 98例接受RIC/NMA Allo-HSCT的患者，分析结果表明与ASCT相比，接受Allo-HSCT治疗的R/R DLBCL患者的生存期更短，死亡率更高。提示ASCT仍然是复发或者对化疗敏感的DLBCL患者的标准治疗策略，而合并高危预后不良特征的患者可以考虑在临床试验中接受Allo-HSCT。
澳大利亚淋巴瘤白血病研究组的一项多中心2期研究，根据R-CHOP-14治疗4个周期后中期PET/CT结果，对预后不良DLBCL患者接受R-ICE联合Zevalin-BEAM+ASCT早期治疗强化，151例高危DLBCL患者在经过4个周期的R-CHOP-14治疗后，PET/CT阳性患者接受R-ICE×3后行ASCT，PET/CT阴性患者接受R-CHOP×2+R×2治疗，结果发现两组患者2年PFS和2年OS分别为74% vs 67%和88% vs 78%，并且PET/CT阳性患者中Deauville 4分者获益显著。提示ASCT适合具有不良预后因素的NHL的一线诱导化疗后的巩固治疗。
但是对于PTF伴极高危危险因素的DLBCL患者，ASCT或者Allo-HSCT均疗效不佳，一项回顾性分析研究表明，157例PTF患者中，132例接受了ASCT，33例接受了Allo-HSCT（8例复发），该研究通过多因素分析表明PP模式、c-myc（+）和NCCN-IPI中高危/高危患者为影响Allo-HSCT 2年OS的极高危因素，且患者极高危特征数越多，生存获益越小。所以ASCT作为挽救性巩固治疗失败的患者需要寻求更有效的治疗方案。
CAR-T疗法可能成为DLBCL的新型治疗选择
目前的挽救治疗方案主要是利妥昔单抗联合传统化疗药物，PR率为38%-64%，2-3年的PFS率为24%-42%。随着药物发展，越来越多新药用于NHL的治疗，国外临床试验显示多种新药单药或联合挽救治疗可取得良好的疗效。CAR-T细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法在NHL领域取得了很大进展，但是仍存在局限，其CR率偏低（40%-58%），长期生存率约为40%，整体疗效有待提高。
我们中心开展了一项XH-CD19（CNCT19，合源生物科技）CAR-T细胞治疗R/R侵袭性B-NHL的临床研究，结果表明ORR可高达73%，CR率高达46.7%，12个月PFS率33.2%，12个月OS率53.6%，该生存数据与国际同类研究具有可比性。当然，既往治疗线数与治疗反应程度等因素都和患者生存紧密相关。
NCCN指南对于挽救治疗敏感的R/R DLBCL患者无论获得CR还是PR，都推荐ASCT和临床试验，对于动员失败或者持续受累的患者还推荐Allo-HSCT，且对于获得PR的患者还推荐CAR-T细胞疗法。一项综述则针对挽救治疗达到CR的R/R DLBCL患者推荐ASCT，并指出仅仅达到PR甚至SD的患者只进行ASCT不足够，还可能联合CAR-T疗法，对于仅达到PR的原发性难治患者，更是优先推荐CAR-T疗法。
且目前有研究对比CAR-T疗法和2-3个周期联合化疗±ASCT的治疗效果，期待这个临床结果的公布。另外也有研究探讨CD19 CAR-T疗法联合ASCT的疗效，结果显示不论是缓解程度还是长期疾病控制，患者均有良好获益且可耐受。而也有类似研究结果并不如人意，2年PFS率仅为30%，提示尽管CAR-T研究众多，其疗效参差不齐。我们中心也开展了CAR-T疗法联合ASCT的临床研究，初步结果显示安全性良好，CR率高达85.7%，该项研究成果已经在2019年ASH会议上进行了口头报道，远期疗效有待进一步研究。
目前来说CAR-T疗法用于既往接受过≥2线治疗的患者，临床研究中我们考虑治疗关口能有所前移，以期未来可能实现CAR-T疗法±ASCT替代Allo-HSCT。基于此我们也发起了相关临床试验（IIT），探究ASCT联合靶向CD19 CAR-T治疗R/R侵袭性B细胞NHL患者的疗效，这类患者既往单纯进行ASCT或者单纯接受化疗疗效不佳。
一线免疫化疗对比ASCT的疗效
SWOG-9704研究对aaIPI =3患者的分析显示，ASCT组患者的2年PFS为75%，显著优于对照组41%，但是OS无差异，提示IPI积分高危患者更能受益于ASCT的治疗。亚组分析表明ASCT显著改善MYC IHC+以及DPL患者的PFS，同样提示ASCT对于具有不良预后因素的NHL患者疗效显著。
而DLCL04研究则表明强化的免疫化疗+ASCT降低了治疗失败风险，但并未提高总生存，移植组和非移植组的2年无失败生存分别为71%和62%，两组的5年OS无差别，提示新的治疗选择策略不但应基于IPI评分，还应该结合更多的生物学特征和标记。
两项回顾性研究表明在都能获得首次完全缓解（CR1）的前提下，接受R-CHOP方案的患者，其3年RFS率要显著低于接受强化化疗方案的患者。并且对于获得CR1的患者，在CR1时是否接受ASCT对DHL的预后似乎并不造成影响。提示对于三打击或者双打击患者，ASCT的地位还有待进一步评估。
ASCT在DLBCL患者中的治疗推荐
2017NCCN指南曾推荐ASCT作为初治年轻高危DLBCL患者的标准治疗，但2019年却删除了这条推荐。尽管缺乏循证医学证据，2019NCCN指南仍然推荐ASCT作为高级别B细胞淋巴瘤的标准治疗。目前总的来说，针对首次复发敏感、原发难治敏感及晚期复发的DLBCL患者，ASCT是标准治疗方案；对于CR1 PET+患者，ASCT属于临床选择方案；对于高危患者的一线治疗则有待进一步评估；对于ASCT后复发、原发难治耐药、首次复发耐药的患者一般不推荐。而Allo-HSCT的应用则越来越少。
套细胞淋巴瘤（MCL）
对年轻MCL患者，R+HD-Ara-C+ASCT方案已经成为共识推荐的标准治疗方式，5年OS率为64%-78%。目前MCL仍为不可治愈性疾病，建议年轻MCL患者治疗缓解后予以利妥昔单抗维持治疗3年。研究表明初治年轻MCL患者接受4个疗程R-DHAP-ASCT之后，利妥昔单抗维持治疗能够使患者的PFS、EFS以及OS均获益，但是患者尚未达到生存平台，未来仍将会不断复发，还需要开展更多新药研究。
ASCT对于CR1/PR1、原发难治敏感、首次复发敏感的患者都是标准治疗推荐，而原发难治耐药、首次复发耐药、ASCT后复发则一般不做推荐。Allo-HSCT对于首次复发敏感患者是标准治疗推荐，而对于其他类型患者可以作为临床选择。我们中心对于年轻（≤65岁）MCL患者的治疗推荐是诱导治疗达到≥PR，然后免疫化疗+ASCT，进而维持治疗。从我中心的分析数据来看进行ASCT和维持治疗的患者PFS获益显著优于未进行ASCT或维持治疗的患者。MCL治疗策略的制定还需要根据MCL风险分层，目前对于高危患者的治疗仍不理想，未来可开展研究探讨治疗关口前移并联合新药方案是否会较好疗效，同时根据MRD检测决定是否进行ASCT作为巩固治疗，更有利于制定个体化治疗策略。
T细胞淋巴瘤（TCL）
前瞻性研究表明对于首次缓解后进行ASCT的TCL患者，相比单纯化疗者，生存获益显著提高，3年PFS率高达50%，5年OS率高达51%。一项针对ASCT治疗25例侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的临床分析显示，CR1期移植者的生存有优于CR2期移植者的趋势（3年OS率为80.2% vs. 50.0%），无骨髓侵犯者的生存有优于骨髓侵犯者的趋势（3年OS率为84.4% vs. 53.3%），提示ASCT可改善化疗敏感PTCL患者的生存，移植前非CR1状态和淋巴瘤骨髓侵犯可能是影响ASCT疗效的不良预后因素。
对于ALK(+)间变大细胞淋巴瘤患者，推荐复发后进行ASCT；而对于肝脾T细胞淋巴瘤、T幼淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤患者，推荐优先进行Allo-HSCT；其他类型PTCL患者ASCT均占据重要地位。对于滤泡型淋巴瘤（FL）患者不推荐ASCT用于首次缓解期，而复发后化疗敏感的患者应选择ASCT，且越早移植，预后越好。此外，少数患者通过ASCT可能获得持续缓解，甚至治愈。
淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL）
目前多数研究针对LBL患者的移植方式是ASCT，其中位DFS为61%，且研究提示对于高危和复发患者应尽量进行ASCT。而有关Allo-HSCT的资料有限，由于其相关并发症和死亡率高，应限制用于复发难治患者或临床试验。
一项选择一线ASCT治疗30例高危LBL患者的临床分析中，根据ASCT前诱导方案的不同分为急性淋巴细胞白血病（ALL）样治疗组和非霍奇金淋巴瘤（NHL）样治疗组，结果表明ALL样治疗组18例患者中复发死亡4例，中位DFS和OS时间未达到，5年预期DFS和OS率分别为(77.8±9.8)%和(77.8±9.8)%，生存结局显著优于NHL样治疗组，提示高危LBL患者诱导治疗阶段采用较为强烈的ALL样治疗方案获得CR，后续ASCT强化巩固治疗，可以明显提高患者的生存。
霍奇金淋巴瘤（HL）
对于初治未能达到CR或挽救性治疗敏感的患者，ASCT是合适的治疗选择。一线治疗后早期复发（<12个月）的患者疗效和预后较差，而移植前PET/CT阴性的患者预后良好。并且ASCT后巩固治疗如BV是提高疗效的方法之一，特别是早期复发/进展的高危患者。而对于ASCT后复发的患者则推荐RIC/NMA Allo-HSCT。
HL和NHL在ASCT后的维持治疗
基于CORAL研究结果，无论是复发/难治还是初治高危患者，均不推荐利妥昔单抗作为维持治疗；对于MCL患者，目前有充分循证医学证据推荐利妥昔单抗维持治疗；对于FL患者同样推荐利妥昔单抗用于ASCT后的维持治疗；而对于具有至少1项高危特征、既往未接受过BV治疗或接受过4-6疗程治疗的cHL患者，推荐BV作为ASCT后维持治疗。目前也正在开展ASCT后一些新药维持治疗的临床试验，如PD-1抑制剂等，对于移植后具有高危复发风险的患者可以参加此类ASCT后维持治疗的临床试验。
ASCT的预处理方案
ASCT目前尚无标准的预处理方案，因缺乏移植物抗淋巴瘤效应，应采用清髓性预处理方案。常用的预处理方案包括BEAM方案、BEAC方案、CBv方案和包含TBI的方案等，近年来，在多项临床研究中，有学者尝试替代经典的BEAM预处理方案，然而多数为单中心、非对照研究。Vp16/MEL或BuCyE方案并不成功，特别是对于HL患者。在多项临床研究中，一些新的药物替代卡莫司汀显示其可行性；特别是以苯达莫司汀替代卡莫司汀，初步显示出良好的疗效和安全性。总体而言，ASCT预处理方案需要满足一定原则：良好的抗肿瘤活性/清髓细胞毒活性；主要脏器的限制性毒性；相互间毒性无明显叠加。
小结
即使在免疫化疗时代，仍有30%-50%的淋巴瘤患者不能通过化疗获得长期生存，临床研究证实造血干细胞移植可以显著改善可耐受恶性淋巴瘤患者的生存获益。ASCT适用于对化疗敏感、年龄相对较轻且体能状态较好的具有不良预后因素的NHL的一线诱导化疗后的巩固治疗；也适用于一线治疗失败后挽救治疗敏感患者的巩固治疗。可以说，目前尚没有可以替代移植的新药。