疫情期间，为了给临床医生精准触达优质医疗资源，提升临床工作者规范化诊疗经验，由中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中国医学科学院血液病医院发起，CCMTV临床频道全程线上支持的“血液科专家在线教育讲座”栏目已经启动。第一期讲座由中国医学科学院血液病医院安刚老师带来【多发性骨髓瘤规范诊治】的讲题，已经于 2020年3月4日上线，以下是针对此次精彩内容的回顾。
MM的精确诊断
有症状MM的诊断标准
有症状MM的诊断标准主要包括：骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明存在骨骼或髓外浆细胞瘤；骨髓瘤引起的相关临床表现（≥1项），如靶器官损害表现，即出现CRAB症状，或者无靶器官损害表现，但出现1项或多项指标异常（SLiM）。
MM精准诊断需要完整的信息
MM精准诊断需要获取完整的信息，比如免疫分型、轻链类型、疾病分期（DS/ISS/R-ISS）、遗传学特点、乳酸脱氢酶（LDH）升高情况、染色体核型是否复杂以及是否存在髓外侵犯等。精确了解这些信息，对制定患者的治疗方案十分重要，有助于患者的疾病管理。
MM精准诊断需要澄清的问题
使用10%作为阈值，骨髓中浆细胞比例较低怎么办
骨髓瘤患者是否会出现症状与肿瘤负荷即浆细胞数量有关，尽管浆细胞分布不均匀，但浆细胞比例<10%，可能不会引起相关症状，而浆细胞比例>10%，更大的可能具有MM相关症状并需要接受治疗，所以使用10%作为阈值。但是研究表明存在小部分MM患者骨髓中浆细胞比例<10%，这种情况可能是标本取材或者肿瘤细胞的不均匀分布导致的，可以做骨髓活检，一般会发现更高比例的浆细胞，若骨髓活检比例还是<10%，则换一个部位进行骨髓穿刺，若还是<10%，则根据患者具有的典型CRAB症状，也可以诊断为MM。
骨髓中浆细胞比例判断标准选择
用这三种方式检测出的骨髓中浆细胞比例不同，骨髓活检>骨髓涂片>流式细胞术，检测结果取最高值，其中流式细胞术多用于鉴别单克隆或多克隆的手段，往往不作为计数标准，这是因为流式细胞检测的标本为严重稀释的外周血，并且离心操作会使得浆细胞被破坏，从而导致检测结果偏低。
骨髓中浆细胞比例较低，同时具有多发的浆细胞瘤，如何诊断
WHO2016诊断标准规定：骨髓中单克隆浆细胞比例>10%，或者骨髓活检证实为浆细胞瘤；2014IMWG诊断标准规定：骨髓中单克隆浆细胞比例>10%，或者骨髓活检证实存在骨骼中或者髓外的浆细胞瘤。因此，按照现行标准，可以诊断为MM，治疗与MM一致。
冒烟型MM何时启动治疗
并不是所有骨髓瘤患者都是有症状的，很多MM患者都是由MGUS发展到冒烟型骨髓瘤，然后到症状性骨髓瘤。冒烟型骨髓瘤患者是一个异质性群体，有的发展成症状性骨髓瘤的风险较高，有的则相对较低，对于进展风险较高的患者，建议组织损害出现之前尽早治疗。
针对高风险，既往评判标准不一，梅奥中心对IMWG风险模型进行了修订，该模型指出“20/20/20”原则，即骨髓中浆细胞比例超过20%，M蛋白量超过20g/L，游离轻链比值超过20，≥2分则属于高危。所以针对进展高风险的冒烟型骨髓瘤患者，可以按照MM的治疗模式进行积极的治疗，也可以接受来那度胺进行非积极的治疗，但要注意长期使用来那度胺可能会对干细胞采集产生影响。
自体移植前如何进行诱导治疗
自体移植前化疗方案的选择
既往研究奠定了蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）联合使用的地位，且研究表明将PI和IMiD联合使用是适合移植患者的首选诱导疗法。IFM 2013-04研究表明，自体移植前4个疗程的VTD方案相比VCD方案总体反应率更高。FORTE研究表明KRD相比KCD方案，无论在诱导治疗期、巩固治疗期、维持治疗期，患者都能获得更深程度的缓解。即可说明PI联合IMiD再加上地塞米松组成的三药诱导方案疗效显著。
尽管目前还没有随机对照试验确定干细胞采集前的最佳诱导疗程数，但是目前临床试验数据显示，大多数患者在4个疗程内至少获得≥VGPR，且第1个疗程M蛋白水平大幅度降低，3-4个疗程后降幅很小，因此，建议计划进行ASCT的患者接受3-4个疗程的诱导治疗。
应该进行早期自体移植，还是保留干细胞，等复发时再做移植？
所有符合条件的患者推荐早期自体移植，IFM2009研究表明，移植后患者的PFS 显著延长，但是OS无差异（随访期较短），且VRD方案诱导后移植，更多的患者可以获得MRD阴性，而MRD转阴可以转化成生存优势，提示未来OS获益可能会体现。因此，即使在VRD方案充分诱导治疗的基础上，ASCT也不能少。
移植前干细胞毒性药物
研究表明长期使用马法兰或大量暴露于来那度胺（超过4-6个疗程）会损害干细胞产量，所以应避免在移植前使用马法兰，使用来那度胺则避免超过4个疗程。
造血干细胞采集的数量
采集足够两次移植的干细胞量，一次做移植用，一次为将来进行挽救性移植做准备，可将备用干细胞冷冻保存。因为首次移植后，患者需要维持治疗，而维持治疗很可能用到来那度胺，这会影响干细胞采集。
自体移植前应该获得的治疗深度
诱导治疗后患者达到PR，就可以进行移植。研究表明，若初始诱导没有获得PR，挽救治疗后移植或者直接移植，患者的生存获益相差不大，即移植前的疗效对患者的生存影响不明显。而可能影响移植后疗效的因素为移植后的缓解速度（一项研究表明：移植后达到CR相比移植前达到CR，患者PFS更长，但OS无差异）。
预处理方案的选择
大剂量马法兰是ASCT的标准预处理方案，其他方案没有明显的优势。医生可根据年龄、虚弱程度、肥胖或肾功能的不同，自行决定降低马法兰的剂量。
2次移植/异基因造血干细胞移植
不常规推荐2次移植；若首次移植后未达 VGPR，可序贯第2次移植。高危患者可能更能获益于2次移植。序贯第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。
不常规推荐异基因造血干细胞移植，但对于特别年轻、高危患者或者临床试验可以考虑。
如何选择自体移植后治疗
自体移植后怎么办
移植后可以直接进入维持治疗，或巩固治疗2-4个疗程后进入维持治疗，或2次移植后进行维持治疗。目前哪种方案更好，尚无定论。尽管研究表明给予患者来那度胺维持治疗时，没有数据支持还需采用巩固治疗，但我们中心仍然移植后巩固2个疗程，然后进入维持治疗。
来那度胺在维持治疗中地位
RCT数据显示，来那度胺维持治疗可带来PFS和OS获益，并将死亡风险降低25%。目前有数据支持维持治疗中，不联合地塞米松仅使用来那度胺的疗法。尽管来那度胺维持治疗安全、有效、方便，但是高危患者获益较少。
高危患者如何进行维持治疗
对于ISS Ⅲ期患者、带有t(4;14)或17p-染色体异常、LDH升高或肌酐清除率较低者，来那度胺维持生存获益有限。含硼替佐米的维持治疗是高危患者的首选，尤其是已经使用硼替佐米进行初始诱导治疗的患者。
是否根据疗效进行维持治疗方案的调整
目前没有充分证据表明需要根据反应深度（如MRD）来调整维持治疗的时间，无论治疗后反应深度如何，至少需要维持治疗2年。
如何选择不适合移植患者的初始治疗
身体状况、肿瘤生物学特征等因素会影响老年患者的预后，且老年患者非血液学毒性及治疗中断率明显升高，所以老年MM患者治疗前应对身体状况充分评估。很多老年患者由于年龄大，身体状况差不适合进行移植。随着药物不断发展，针对不适合移植患者的治疗方案不断更新，如VRD-lite、RD、达雷妥尤单抗等都是针对老年不适合移植患者很好的治疗选择。值得注意的是针对老年患者的方案需要剂量调整。
总结
不管是初治还是非初治，适合移植还是不适合移植的MM患者，治疗目标都是最大程度的降低肿瘤负荷，通过起始治疗获得最大程度的缓解深度，通过维持治疗延长疗效持续时间以及无进展生存时间。