中国抗癌协会

值此第26届全国肿瘤防治宣传周，抗癌路上，你我同心，【CACA肿瘤防治云讲堂】围绕“科技助力，规范诊治”这一主题特别策划系列学术活动。活动特邀江苏省人民医院卢凯华教授直播讲解《ONE ROS1, ONE LIFE—ROS1突变阳性晚期NSCLC序贯治疗优化》，本场直播截至发稿前共有1.91万次观看，本期将以文字的形式进行分享。

卢凯华教授

主任医师、教授、博士生导师

江苏省人民医院肿瘤中心副主任

卢医生肺爱之家发起人国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员 中华中医药学会血液肿瘤分会常委中国老年肿瘤学会委员江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员江苏省免疫学会生物治疗委员会委员中华慈善总会肺癌注册医生中国癌症基金会审核专家国家自然基金评审专家江苏省六大高峰人才专业方向：肺癌的疑难诊断与个体化治疗及全程管理2010年-2011年获得政府奖学金，赴美国德州大学.D.安德森肿瘤中心深造。

ROS1阳性NSCLC：从发现到治疗

ROS1阳性是NSCLC的一种独特分子亚型， NSCLC患者和细胞株中存在ROS1融合于2007年首次被发现。2008年又发现ALK抑制剂TAE684和克唑替尼抑制ROS1融合NSCLC细胞株活性。2012年证实克唑替尼对ROS1融合NSCLC有抗肿瘤活性，将ROS1阳性定义为特定亚型。

ROS1基因融合阳性在东亚人群NSCLC中发生率约2%~3%，与国外数据相近，在欧美人群NSCLC中发生率约1%~2%。ROS1阳性NSCLC存在多种融合类型，随着研究探索，不断发现新的融合类型包括GOPC、LIMA1、MSN、CLTC、TPD52L1、TMEM106B、FAM135B、SLC6A17、ZCCHC8和CEP72等。一项美国研究筛查了1073例肿瘤样本，ROS1阳性比例为1.7%。该研究观察到ROS1阳性NSCLC的临床特征，与ROS1阴性组相比，ROS1阳性组的患者明显更年轻，更多非吸烟患者，多数为腺癌且分期较晚。2019年发表的一项中国研究纳入6606例经病理证实的NSCLC，ROS1阳性率为2.59%，研究发现年龄，吸烟状况，淋巴结分期是ROS1阳性的独立预测因素(P<0.05)。调整吸烟因素后，性别和病理类型与ROS1融合状态无显著相关性。ROS1表达最高的年龄在55~60岁，而ROS1阴性人群则集中年龄在65~70岁之间。ROS1阳性的患者比ROS1阴性患者更年轻。且随年龄的增长，ROS1阳性率呈下降趋势。

克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中实现了治疗突破。2014年《新英格兰医学杂志，NEJM》率先通过PROFILE 1001分析报道了克唑替尼对ROS1阳性NSCLC显著抗肿瘤活性的突破性研究成果。2016年FDA扩大克唑替尼适应症，使之成为全球首个批准用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物。2017年克唑替尼成为迄今为止NMPA唯一批准用于ROS1阳性晚期NSCLC的靶向药物。2018年首个规模最大的II期中日韩OO-1201研究再次公布了令人鼓舞的试验结果，在同年10月份，克唑替尼进入国家医保目录，除此之外，克唑替尼同时具有ROS1激酶抑制活性的理论基础，相信未来将惠及更多患者。

克唑替尼在ROS1阳性NSCLC精准治疗中的新进展

2019年， PROFILE 1001（I期扩展队列）研究更新，纳入53例经FISH或RT-PCR检测获得ROS1阳性结果的晚期NSCLC患者，其中3例患者为进一步回顾性鉴定为ROS1阳性。患者接受克唑替尼250 mg bid po，持续治疗28天为一个周期，以评估克唑替尼用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌治疗的安全性、药代动力学和治疗反应。研究结果表明：克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC，更新的ORR与初步分析结果一致，高达72%；中位缓解持续时间从17.6个月延长至24.7个月；中位PFS达19.3个月，与初步分析一致。中位OS达51.4个月，为ROS1阳性NSCLC患者的OS提供新基准。同时，克唑替尼治疗耐受性良好，不良反应可管理。

另一项2019年发表的EUCROSS研究，是一项开放性、单臂多中心2期临床研究，35例入组的ROS1阳性NSCLC患者有34例接受治疗，方案为克唑替尼250mg bid，28天1周期。当地评估的ORR为主要终点。研究结果表明：唑替尼用于ROS1阳性NSCLC患者，ORR高达70%，疾病控制率高，当地评估mPFS和缓解持续时间分别为20个月和19个月。中位OS未达到，12个月和24个月的OS率分别为83%和63%。

2018年，我国广东省人民医院吴一龙教授团队开展的OO12-01研究在线发表于《美国临床肿瘤学杂志》，该研究纳入127 例接受过三线及以上全身治疗的ROS1阳性晚期NSCLC 东亚患者，结果显示，克唑替尼治疗的独立影像学评估ORR 为71.7%，且在接受不同治疗线数的患者中，ORR一致且临床疗效持久，中位缓解持续时间为19.7个月，中位PFS 为15.9个月。这一临床研究的发表不仅再次确证了克唑替尼治疗ROS1 阳性NSCLC 患者的获益，同时也确立了ROS1阳性这一NSCLC新亚型，该研究是针对ROS1阳性NSCLC最大样本量的东亚人群研究。

2019ASCO上公布了一项克唑替尼对比化疗治疗ROS1重排NSCLC的中国研究。该研究回顾性分析了在上海胸科医院就诊的77例晚期ROS1阳性NSCLC患者，分别以克唑替尼或培美曲塞为基础的化疗方案为一线治疗。结果显示：克唑替尼组ORR显著高于培美曲塞组（86.7% vs 44.7%，P＜0.001），DCR无显著差异（96.7% vs 85.1%，P=0.140）。克唑替尼组中位PFS显著更长，中位OS无显著差异。

 2019 《CSCO原发性肺癌诊疗指南》和2020 《NCCN指南》，均推荐ROS1阳性晚期NSCLC一线首选克唑替尼治疗。

ROS1融合基因的临床检测

精准治疗是趋势，精准检测是基础。2020《NCCN指南》推荐：ROS1应与EGFR、ALK同步检测。2018年发布更新的《CAP/IASLC/AMP肺癌分子检测指南》中，将分子标志物检测分为三类，强调必须检测：所有实验室应常规检测EGFR，ALK和ROS1；大的靶向测序Panel应包括BRAF, MET, HER2,KRAS和RET都应该检测；正在研究中的潜在分子标志物，目前不推荐临床常规检测。2018年发布的中国《ROS1阳性NSCLC诊断病理专家共识》是适合我国国情的ROS1阳性NSCLC检测，建议首选CFDA批准的RT-PCR检测试剂盒，其次是经过验证的FISH检测平台。目前，国家药品监督管理局（NMPA）批准的ROS1检测方法为PCR和NGS。

克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC耐药后选择

克唑替尼治疗ROS1阳性患者不可避免地会产生耐药，耐药原因就包含临床耐药和分子耐药。临床耐药模式，如寡转移或仅中枢神经系统进展，可局部处理后继续使用克唑替尼。耐药后二次活检可帮助了解耐药机制更合理选择药物。分子耐药主要分为二次突变或旁路激活。二次突变即ROS-1激酶区突变，占50%~60%，发生在ROS1的激酶区，对ROS1耐药机制的研究还处于早期阶段。旁路激活如KIT突变、D816G，EGFR信号通路上调等。

不同ROS1 TKI对于已知的crizotinib耐药的ROS1突变的活性不同，一项结果提示劳拉替尼（或者Ceritinib）有可能成为克唑替尼治疗ROS1重排患者耐药后的另一选择，且可能对脑转移更为有效，形成“1+3”新治疗模式。

总结

ROS1阳性是NSCLC的独特亚型，研究显示中国人群ROS1阳性率为2.59%。克唑替尼是目前唯一经NMPA批准用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物，PROFILE 1001研究新结果：克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者，中位PFS达19.3个月，目前中位OS达51.4个月；克唑替尼起始治疗中国ROS1阳性晚期NSCLC患者中位PFS达18.4个月，优于培美曲塞为基础的化疗方案；克唑替尼耐受性良好，不良反应可管理。权威指南推荐：ROS1应与EGFR、ALK同步检测。克唑替尼耐药后可以考虑序贯三代药物劳拉替尼，形成“1+3”新治疗模式。