中国抗癌协会

        值此第26届全国肿瘤防治宣传周，抗癌路上，你我同心，【CACA肿瘤防治云讲堂】围绕“科技助力，规范诊治”这一主题特别策划系列学术活动。活动特邀山东省肿瘤医院王哲海教授直播讲解《ALK阳性mNSCLC “1+2”序贯治疗思辨》，本场直播截至发稿前共有2.19万次观看，本期将以文字的形式进行分享。

王哲海教授

主任医师，CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员，中国抗癌协会化疗专业委员会常委，中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委，中国医师协会肿瘤医师协会常委，中国医师内科培训专家委员会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委，中国CSCO肿瘤营养治疗专家组成员，中国CSCO骨转移专家组成员，山东抗癌协会常务理事、山东省抗癌协会肺癌分会主任委员，山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长，山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任，中华肿瘤防治杂志副主编，国际肿瘤学杂志、临床肿瘤学杂志、胸部肿瘤学杂志（中文版）编委。

一、序贯二代ALK TKI的疗效

与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗一样，克唑替尼治疗后耐药也是临床上面临的问题。克唑替尼初治无效的原发性耐药机制尚不明确，可能与ALK融合伴侣、BIM缺失多态性等有关。假设100例患者接受一代ALK TKI治疗，克唑替尼继发性耐药机制及占比主要包括WT型ALK耐药（约占60%~70%）、ALK基因突变耐药（约占20%~30%）、ALK基因扩增（约占6%~18%）等，其中还伴有少数G1202R突变患者。ALK基因突变和扩增耐药面对克唑替尼治疗进展后的治疗策略主要是序贯二代ALK TKI，对G1202R突变患者而言，目前仅有第三代ALK-TKI劳拉替尼能与之结合。WT型ALK耐药患者对对一代ALK TKI仍具敏感性，也建议序贯二代ALK TKI。克唑替尼作为临床应用时间最长的第一代ALK抑制剂，研究数据也较为成熟。已有多项研究证实了克唑替尼治疗进展后二代ALK抑制剂治疗的循证，可延长患者生存，获得理想的治疗反应。对既往接受过≥3线治疗的患者，I期ASCEND-1研究，II期ASCEND-1研究，III期ASCEND-1研究均表明：克唑替尼进展后给予二代ALK抑制剂塞瑞替尼，可达到中位无进展生存（PFS）5.4-6.93个月，总反应率（ORR）可达到38.6%~56.4%。II期NP28761研究、NP28763研究、NP28761&NP28763合并分析、III期ALUR研究均表明：克唑替尼进展后给予二代ALK抑制剂Alectinib，可显著延长PFS达5.4-6.93个月，ORR可达到39.1%~51.3%。I/II期NCT02094573研究、II期ALTA研究均表明：克唑替尼进展后给予二代ALK抑制剂Brigatinib，可显著延长PFS达13.4-15.6个月，ORR可达到55%-71%。对既往未经化疗的患者，一项Alectinib II期研究证实：一线克唑替尼耐药后序贯Alectinib治疗后PFS可长达13个月，ORR为69%。一项真实世界的研究发现：克唑替尼耐药后接受Alectinib治疗的ORR比临床研究数据高，其中亚裔患者获得的ORR更高，可高达89.2%。另一项真实世界研究发现：一线克唑替尼耐药后塞瑞替尼治疗 ORR高达75%。

二、序贯比例

2018年底，《Journal ofThoracic Oncology》杂志发表了来自美国科罗拉多大学癌症中心(University ofColorado Cancer Center，UCCC )的一项真实世界的数据。研究纳入自2009年-2017年12月在UCCC接受ALK抑制剂治疗的110例IV期NSCLC患者，其中105例患者选择克唑替尼作为首个ALK抑制剂进行治疗，通过回顾患者病历和放射影像鉴别诊断进展类型，有102例患者接受克唑替尼治疗后进展，80例患者序贯二代ALK抑制剂治疗。序贯比例占78.4%。2019ASCO（摘要：9092）公布了一项J-ALEX研究的PFS最终结果和安全性数据：89例进展患者中98% （87例）序贯阿来替尼，克唑替尼组序贯阿来替尼比例达到83%。

三、“1+2”序贯治疗的生存获益

2018WCLC（摘要：12786）公布了一项日本真实世界中ALK阳性NSCLC患者应用ALK抑制剂的治疗顺序和结果的研究。研究纳入自2010年-2017年在MDV数据库的医疗机构就诊的患者，共378例处方ALK抑制剂（包括克唑替尼、艾乐替尼或色瑞替尼）的患者达到入组标准。其中69%的患者（N=261例）接受1种ALK抑制剂（24%给予克唑替尼，45%给予艾乐替尼），26%的患者（N=98例）接受2种ALK抑制剂（90例的患者选0择克唑替尼序贯二代ALK抑制剂，仅8例患者接受艾乐替尼序贯二代ALK抑制剂，且随访时间有限；因此在未来有更多可用数据时再行评估），5%的患者（N=19例）接受3种ALK抑制剂。研究随访结果显示：克唑替尼序贯二代ALK抑制剂的中位治疗持续时间达47个月。2019ASCO（摘要：9038）通过真实世界数据公布了克唑替尼和阿来替尼的一线之争结果，研究回顾了自2012年5月至2016年12月来自日本61个机构接受克唑替尼或阿来替尼治疗的 ALK 重排的 NSCLC 患者的临床数据。840例ALK阳性NSCLC纳入分析，研究的主要终点是联合治疗失败时间（TTF），综合了药物的有效性和耐受性特征，是综合的临床终点，但需注意TTF的停药判断可受研究者的主观影响，不如RECIST判断的疾病进展客观。OS和PFS是次要终点。根据一线治疗的药物，患者分为克唑替尼组（N=535例）和阿来替尼组（N=305例）。研究结果表明：克唑替尼组的联合TTF显著长于阿来替尼组的TTF（中位，34.4月vs 27.2月；HR0.709；P=0.0044）。但是，阿来替尼获批后，克唑替尼全组(序贯+不序贯)与阿来替尼组中为OS均未达到。所以，研究证实克唑替尼组的TTF显著长于阿来替尼组的TTF，但是克唑替尼序贯阿来替尼没有OS获益。

四、总结

克唑替尼治疗进展后，序贯二代ALK抑制剂的证据丰富，PFS长达13-15.6个月，ORR高达80%以上。多项大型回顾性研究及RCT研究中显示，克唑替尼治疗进展后序贯阿来替尼的比例高达78%~83%克唑替尼序贯二代ALK抑制剂，治疗持续时间长达47个月，联合的TTF较二代ALK抑制剂长，34.4个月 vs 27.2个月。