中国抗癌协会

导语：多位大咖齐聚上海，共话罕见突变NSCLC诊疗蓝图。

人间四月芳菲放，春回大地草木欣。2023年4月15日，正值第29届全国肿瘤防治宣传周暨中国抗癌日，由中国抗癌协会和泛长三角胸部肿瘤联盟共同举办的“多极智慧，聚光逸彩——泛长三角肺癌MDT论坛”成功在沪召开。

此次大会邀请到同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授、南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授、中国医科大学附属第一医院赵明芳教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授以及武汉大学人民医院宋启斌教授共同担任大会主席，并邀请全国肺癌诊疗领域专家，就罕见突变非小细胞肺癌（NSCLC）相关研究进展、临床诊疗热点问题展开了激烈讨论。

会议伊始，周彩存教授、范云教授、宋勇教授以及赵明芳教授致辞表示，精准医疗对于肺癌临床诊疗十分重要，此次论坛中MDT意为“molecular diagnostic and therapy（分子诊断与治疗）”，这将是一个全新的理念，也希望未来可以此让肺癌精准治疗进一步发展。随后，在几位主席的参与下，共同开启了本次论坛。

巅峰论道环节，在宋勇教授的主持下，周彩存教授首先就成立“泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会NSCLC罕见靶点学组（下称‘罕见学组’）”的初衷以及近些年“罕见学组”所做的工作及所取得的相应成果进行了回应，他表示临床上罕见突变NSCLC患者可能无法得到精准的治疗，为进一步提高罕见突变NSCLC临床诊疗的“精准化”与“规范化”我们成立了“罕见学组”，目前我们已建立了罕见突变NSCLC数据库，并制作、发行了针对罕见突变NSCLC的调研白皮书，以期提高罕见靶点的知晓率。

随后范云教授就“罕见学组”对中国罕见突变NSCLC精准诊疗所做出的推动性工作进行了总结介绍。范云教授说道，罕见突变NSCLC精准诊疗需要多学科合作，需要内科医生与检验科医生共同商讨、沟通。不仅如此，针对罕见靶点的临床研究，由于患者数量较少，单中心往往难以单独完成研究，需要进行多中心合作。另外，近年来不断有针对罕见靶点的新药获批上市，需要临床工作者及时学习最新的诊疗理念。因此，“罕见学组”在促进科室交流、多中心研究合作以及医生继续教育方面做出了很多努力。

对于如何加快推进针对罕见靶点的临床研究推动临床诊疗规范化，赵明芳教授提到，我国人口基数庞大，罕见突变NSCLC患者绝对数量较多，在周彩存教授及“罕见学组”的带领下，建立数据库并尽快完成研究，发现疾病特征，可快速形成规范、共识从而为基层医生进行指导。同时，临床研究的发起与进行也在一定程度上，提高了药物的可及性，在丰富药物临床研究数据的同时，也为患者提供了更多帮助。
关于近期因ChatGPT而成为人们关注热点的人工智能（AI）技术，未来可能如何助力罕见靶点的临床诊疗与研究，几位专家已分别发表了自己的观点。周彩存教授表示，AI技术可能帮助人们解决人力解决不了的问题，身为临床专家要学会如何利用AI技术服务患者、改善医疗。范云教授指出，AI技术可能会加快药物的研发与设计，改善罕见突变NSCLC研究、诊疗过程患者的筛选匹配，同时希望AI技术未来可帮助临床医生提高临床诊疗效率。赵明芳教授认为，AI技术对于临床医生而言是一柄双刃剑，它可以帮助提高药物研发、患者筛选，但也有可能取代部分医生，因此未来要如何做到不被AI所取代，可能是每一位医生要思考的问题。讨论最后宋勇教授总结道，未来我们需思考如何将AI技术更好的嫁接到临床工作之中，从而为医生临床诊疗与科研提供更好的服务与帮助。

多角度讨论罕见突变NSCLC新进展

巅峰论道环节过后，来自复旦大学附属肿瘤医院的王佳蕾教授、中国科学院大学附属肿瘤医院的徐艳珺教授、上海交通大学附属胸科医院的张波教授以及同济大学附属上海市肺科医院的周斐教授分别从不同角度为我们介绍了罕见突变NSCLC临床诊疗及科研最新进展。

年度展望：肺癌罕见靶点的机遇和挑战

王佳蕾教授以“年度展望：肺癌罕见靶点的机遇和挑战”为题，为我们全面梳理了表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入（ex20ins）、人表皮生长因子受体2（HER2）、间质-上皮细胞转化因子（MET）以及Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）4个罕见靶点的最新临床诊疗进展。随着近些年肿瘤药物研发的不断进步，这些罕见靶点均有相对应的靶向治疗药物诞生，极大地延长了肿瘤患者的生存获益。

但未来亦有很多值得思考问题，王佳蕾教授表示，未来对于罕见靶点的药物研发及临床应用有以下几个研究方向：1. 设计对某一靶点具有高度选择性的靶向药物，并可有效覆盖脑转移患者；2. 对联合治疗方案进行更进一步的探索；3. 进一步研发新型治疗药物。临床研究设计方面可更多尝试伞式试验、篮子试验等创新型试验加速罕见靶点新药研发，并基于真实世界研究的“大数据”为肿瘤罕见靶点诊疗带来全新的见解。

追本溯源：聚焦ROS1靶向治疗，改变患者生存未来

然后，徐艳珺教授为我们介绍了ROS1阳性NSCLC的特征、靶向治疗进展以及ROS1靶点临床诊疗的现状与未来。中国NSCLC患者ROS1阳性率为2.59%，是NSCLC的重要靶点。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等多部权威指南建议ROS1需与EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）同步检测。

多项研究数据显示，克唑替尼、恩曲替尼等药物均可对ROS1阳性NSCLC患者产生较好疗效，克唑替尼为ROS1阳性NSCLC一线治疗首选药物。针对克唑替尼耐药的相关研究亦在进行之中。但遗憾的是，目前国内多数地区肺癌靶向诊疗水平有待进一步提高，ROS1等罕见靶点在临床的认知度比较低。未来需要提高基层医生诊疗观念，进而提高肺癌患者的精准诊疗比例，从而延长患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），提升患者生存质量。

知行合一：罕见突变临床转化研究

在张波教授的报告中，为我们梳理、报告了目前学术界关于罕见突变NSCLC诊疗所积累的循证医学证据，以及上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授团队近些年所开展的工作。

首先，张波教授指出，IGNITE研究、LUX-Lung前瞻性研究等多项研究分别显示，EGFR非经典突变患者占比在10%左右，而随着第二代测序（NGS）技术的应用，未来可能会发现更多非经典突变。与此同时，携带EGFR非经典突变的患者接受相同一代或三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，临床疗效相对更差，并可能导致患者出现耐药，虽有研究显示，二代EGFR-TKI阿法替尼可能是目前更优的治疗选择，但目前EGFR非经典突变NSCLC临床诊疗仍存在巨大的未被满足的需求。

张波教授表示，既往研究由于人数的限制，可能低估了达可替尼的疗效，同为二代EGFR-TKI，达可替尼是否是治疗EGFR非经典突变患者更好的治疗选择？为回答这个问题，在韩宝惠教授的组织、带领下开展了DANCE研究，该研究为一项探索达可替尼在携带EGFR非经典突变晚期NSCLC患者中疗效及安全性的单臂、前瞻性研究。目前，研究已结束入组，正在随访过程中，部分患者数据已初步显示出了达可替尼治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC患者的潜力，这在既往相关研究中也得到了印证。

未来之路：罕见靶点/罕见肿瘤转化研究及共享数据库思考

周斐教授对肺癌罕见靶点以及胸部罕见肿瘤相关研究进行了详细梳理，首先周斐教授详细盘点了ROS1、HER2以及KRAS三个罕见靶点在目前临床诊疗中所遇到的问题。随后，周斐教授对大细胞神经内分泌癌病、肺肉瘤样癌等胸部罕见肿瘤的相关信息进行了介绍。

对于ROS1，周斐教授围绕如何把ROS1“找出来”？哪些样本可以检测ROS1？以及ROS1如何精准治疗？这三个问题进行了深刻分析。针对HER2阳性NSCLC临床诊疗所面临的问题，周斐教授指出，HER2阳性NSCLC接受传统化疗或靶向治疗疗效差，需进一步探究相关精准治疗策略。对于存在KRAS/LKB1共突变的NSCLC患者，周斐教授指出，此类患者接受免疫治疗获益有限，但FAK抑制剂或可逆转其“冷”肿瘤微环境。

在介绍胸部罕见肿瘤时，周教授首先为我们介绍了大细胞神经内分泌癌的病理分类、分子分型，随后介绍了肺肉瘤样癌的诊疗现状、生物学特征以及基因组特征。最后，周教授指出，由于我国人口基数庞大，肿瘤患者数量众多，所以罕见肺癌患者绝对数量并不在少数，未来，我们需要建立更加完善的数据库，为罕见靶点、罕见肿瘤患者的临床诊疗做出更多贡献。

是什么让看似不可能变为现实？

在MDT病例讨论环节，同济大学附属上海市肺科医院的叶伶云教授为我们分享了“一例HER2突变晚期肺腺癌长生存病例”。该患者为一名74岁男性患者，2017年诊断为ⅣA期 HER2阳性肺腺癌，经过化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗等六线治疗后，存活至今获得了近6年的生存时间。针对此病例，大会特邀来自青岛大学附属医院的侯和磊教授、南京大学医学院附属金陵医院的吕镗烽教授、安徽省胸科医院的史清明教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院的寿佳威教授以及浙江大学医学院附属第二医院的夏旸教授进行讨论、分析。

侯和磊教授表示，此例患者经治疗后获得长期生存，患者二线接受吡咯替尼治疗有效期达到了一年以上，这或许与患者存在HER2突变有关，三、四线采用免疫治疗有效时间达到了近两年，这为免疫治疗在HER2阳性患者中的应用带来了一定启示，未来对于患者出现免疫耐药应当如何应对需要进一步探索。

吕镗烽教授指出，HER2阳性NSCLC患者预后通常较差，其分子特征与EGFR ex20ins有相似之处，对于EGFR ex20ins无论靶向治疗、免疫治疗患者获益均较为有限，此例患者为何获得如此好的获益值得进一步分析、探讨。
史清明教授说到，患者治疗过程由HER2表达阳性，转变为HER2表达阴性、程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达阴性，患者肿瘤生物学特性发生了改变，这在一定程度上解释了患者为何可以通过免疫治疗获得很好的生存获益。
寿佳威教授表示，此患者获得近6年生存，超出了一般临床预期，可能与此患者先后接受化疗、HER-TKI、免疫治疗以及HER-ADC等多种治疗有关。目前，对于HER2阳性NSCLC一线治疗仍以化疗为主，未来可以尝试免疫治疗联合HER-ADC的治疗方案。
夏旸教授认为，这是一个非常成功的病例，既往多个在乳腺癌领域被奉为“神药”的抗HER2药物，在肺癌领域却遭遇了“滑铁卢”。针对HER2阳性NSCLC临床诊疗还有很多亟待回答或解决的问题需未来要进一步探索、挖掘。

大会总结

本次会议在宋启斌教授的总结中落下帷幕，圆满结束。宋启斌教授总结道，希望未来可以凭借泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会NSCLC罕见靶点学组，解决更多罕见突变NSCLC的临床问题，充分发挥我国的人口数量优势，让罕见不再罕见！感谢各位专家以及工作人员的参与、支持。