AML靶向治疗你需要知道的（一）

     想必大家都听说过靶向治疗或者靶向药物，那么什么是靶向治疗？我们能不能用靶向治疗的药物，我们可以用哪些靶向药物？今天我们就来捋一捋。

     什么是靶向治疗/靶向药物？一般的化疗药物是作用于全身的，在对肿瘤细胞造成损伤的同时，也对正常的细胞有杀伤作用，所以会有强烈的副作用。靶向药物可以识别某一种肿瘤靶点，这种靶点可以是一个蛋白分子或基因片段。药物进入人体后可以特异性选择肿瘤的靶点进行结合，杀灭肿瘤细胞，而不损伤不具备该靶点或该靶点较少的正常细胞。所以毒副作用要小于常规化疗，作用也更好1。

    靶向药物种类很多，这是因为肿瘤细胞异常或突变的种类也有很多2，针对不同的异常或突变所设计靶向药物各不相同。每个AML患者可以根据自己的基因检测结果来寻找适合自己的靶向药物。下面我们一起来看看目前的靶向药物有哪些。

     针对FLT3突变：FLT3蛋白是一种受体酪氨酸激酶，在正常造血祖细胞中表达。FLT3突变是最常见的基因组异常，约占成人AML的30%，并且和预后不良有关。常见两种突变形式，FLT3-ITD和FLT3-TKD。在3期临床试验中证明可作为挽救性单药疗法或与常规化疗联合使用的FLT3抑制剂有米哚妥林 (midostaurin)，吉瑞替尼 ( gilteritinib)，奎扎替尼 ( quizartinib)3。具体的报道以及中位生存期请看下表。FLT3抑制剂在复发/难治性（R/R）AML患者中显示出大约50%的CR率并可延长生存期。

表1：FLT3抑制剂的临床3期试验。


注：复合完全缓解：包括完全缓解，血细胞计数未恢复的完全缓解，及血细胞计数部分恢复的完全缓解

     针对IDH1/IDH2的突变：异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和IDH2蛋白参与线粒体三羧酸循环。突变的IDH1和IDH2表现异常的酶活性，可将α-酮戊二酸(α-KG)转化为癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，使表观遗传改变，进而阻止造血分化。IDH1和IDH2基因突变存在于大约20%的AML以及12%的骨髓增生异常综合征(MDS)中。在一项临床1期研究中，特异性IDH1抑制剂艾伏尼布（ivosidenib）治疗伴IDH1突变的复发或难治性AML患者的完全缓解率为21.6%。艾伏尼布单独使用时，总体反应率为42.4%。还有研究表明，在不适用传统疗法且伴IDH1突变的初发AML患者中，艾伏尼布与阿扎胞苷联合使用可达60.9%的完全缓解率。此外，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗初发AML/MDS的3期AGILE研究目前正在进行中。同样，IDH2抑制剂恩西地平（）治疗伴IDH2突变的复发或难治性AML患者的总体反应率为40.3%，中位反应持续时间为5.8个月。

表2：评估IDH抑制剂联合或不联合细胞毒药物的临床研究。

注：CR:完全缓解；ORR：客观缓解率，指完全缓解率+部分缓解率之和

     针对BCL2的突变：BCL-2家族通过控制线粒体外膜透化(MOMP)和细胞色素c的释放来调节线粒体凋亡途径。BCL-2抑制剂与BCL-2蛋白竞争性结合以释放BH3-only蛋白并抑制BAX/BAK，最终启动肿瘤细胞的凋亡级联反应。简单理解就是BCL2抑制剂可以促进肿瘤细胞凋亡。2020年，一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了阿扎胞苷加venetoclax（维奈托克）与阿扎胞苷加安慰剂相比的的疗效和安全性11。在中位随访 20.5 个月时，阿扎胞苷-维奈托克组的中位总生存期为 14.7 个月，对照组为 9.6 个月。阿扎胞苷-维奈托克组完全缓解的发生率高于对照方案（36.7% vs. 17.9%；P<0.001）

     篇幅有限，本文先介绍到这里，我们会在下篇继续介绍现在已有或正在进行的靶向治疗研究。

参考文献：
1. Greiner J, Götz M, Wais V. Increasing Role of Targeted Immunotherapies in the Treatment of AML. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(6): 3304.
2. Andreozzi F, Massaro F, Wittnebel S, Spilleboudt C, Lewalle P, Salaroli A. New Perspectives in Treating Acute Myeloid Leukemia: Driving towards a Patient-Tailored Strategy. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(7): 3887.
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