中国抗癌协会

      针对MLL重排：MLL，也称为KMT2A基因，是一种参与多种染色体易位的原癌基因。在大约5-10%的AML中发现MLL基因重排(MLL-r.)，在婴儿白血病中尤为普遍，并且与预后不良和对化疗的耐药性有关。目前针对MLL重排的抑制剂还处于临床前的研究阶段，VTP50469能使小鼠的肿瘤负荷减低¹。在具有MLL1易位或NPM1突变的白血病细胞中，MI-3454可抑制增殖并诱导分化，并且在小鼠中使白血病缓解或完全消退²。
     针对NPM1突变：在大约30%的AML患者中发现了NPM1突变，并且通常与DNMT3A突变共存。正常NPM1蛋白是细胞核中维持基因组稳定性的关键伴侣蛋白。突变的NPM1蛋白失去了转运到细胞核中的能力，因此在细胞质中积累，失去原来正常的生理作用。在NPM1突变背景下的AML中，未突变的menin和MLL却表现出和和MLL融合基因类似的促癌活性，因此上文提到的MI-3454也可对有NPM1突变的AML起到抗白血病作用³。
     针对NUP98融合：核孔蛋白98(NUP98)基因最初被确定为核孔复合物的一个组成部分，参与了多种平衡易位和倒位。大多数NUP98融合伴随着HOXA9的过度表达，这与AML的不良预后有关。menin-MLL抑制剂VTP50469可延长患有人类白血病的小鼠的存活率，同时抑制促白血病基因的表达和上调分化标志物4。
     针对SYK信号通路：SYK信号通路在AML的发病中起着重要作用。在一项国际多中心1b/2期研究中，34名先前未接受过治疗的AML患者接受了SYK抑制剂恩妥替尼（Entospletinib）联合标准诱导化疗，获得了56%的CR率，且药物毒性可接受5。
     针对P53突变：p53(TP53)是一种主要的肿瘤抑制因子，可诱导生长停滞或细胞凋亡。TP53基因突变见于不到10%的AML患者，是最广为人知的不良基因突变之一，通常与复杂的核型相关。6，APR-246和阿扎胞苷的联合治疗在TP53突变的高危MDS或AML患者中产生了71%的总体缓解率（完全缓解+部分缓解），包括的完全缓解率。但在针对TP53突变的MDS患者的3期临床试验中，联合治疗并未达到主要终点（CR率）。下一代p53稳定剂APR-548目前正在早期临床试验中进行评估。

     KIT抑制剂：KIT蛋白，也称为CD117，在70%的AML以及正常的造血祖细胞中表达。KIT突变见于不到10%的AML。KIT蛋白是细胞因子SCF（Kit配体）的细胞表面受体，通过Ras-Erk通路、PI3K/AKT通路和JAK/STAT通路在抗细胞凋亡、增殖和造血中发挥重要作用。许多靶向KIT的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、达沙替尼、尼罗替尼、波纳替尼和米哚唑啉，被认为是KIT突变肿瘤的潜在治疗药物。尽管尚未确定KIT抑制剂在治疗AML中的临床作用，但有一些临床报告表明KIT抑制剂（例如达沙替尼）对KIT突变的AML有效。HSP-90是一种分子伴侣，通过与KIT及其他蛋白结合辅助其功能。

       目前一部分靶向治疗药物已经上市，而大部分的靶向治疗药物还处于临床研究或临床前研究的状态。从患者的角度出发，大概了解有没有适合自己突变的靶向药物即可。本篇大概介绍了一下AML中的靶向药物。希望对大家有帮助。