中国抗癌协会

  2022年4月-10月，由中国抗癌协会继教与科技服务部组织发起、辉瑞公司赞助的“2022肺癌免疫治疗MDT病例研讨会”共计16期已完美落幕，会议邀请到同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授、山东省肿瘤医院王哲海教授等国内肺癌领域顶级学者担任大会主席，众多专家学者齐聚一堂，线上共话免疫治疗新进展，并以多学科诊疗（MDT）经典病例为基础，分享肺癌免疫治疗实战经验，为促进中国肺癌规范化治疗、提高肺癌多学科综合性治疗水平集思广益，为临床实践提供借鉴与指导。

图1. 2022肺癌免疫治疗MDT病例研讨会启幕

仰望星空——免疫治疗新进展

  此次大会共有逾30位肺癌领域专家带来肺癌免疫治疗前沿进展精彩演讲，全方位精析免疫治疗的最新进展，且每场会议均有数位专家在讨论环节结合演讲内容分享个人看法及临床心得体会，内容详实，不容错过。

  2022年，程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性临床研究（GEMSTONE-301）结果与一线治疗IV期NSCLC的注册性临床研究（GEMSTONE-302）结果双双登入全球顶尖的肿瘤期刊《柳叶刀-肿瘤学》，舒格利单抗展现出兼具疗效和安全性的硬实力，为晚期NSCLC患者带来治疗新选择。

  GEMSTONE-301研究[1]旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的疗效和安全性。舒格利单抗巩固治疗较安慰剂获益明显，患者的中位无进展生存期（mPFS）显著改善（10.5个月 vs. 6.2个月），且无论序贯还是同步放化疗的患者均有显著PFS获益；疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65, P=0.0012）；免疫治疗组3年总生存（OS）率达到55.8%，获益趋势明显。同时舒格利单抗安全性良好，治疗相关严重不良事件及免疫相关性肺炎发生率低。

图2. GEMSTONE-301研究序贯/同步放化疗患者的PFS结果

  GEMSTONE-302研究是全球首个PD-L1抑制剂联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者中的随机双盲III期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在初治的IV期NSCLC患者中的疗效和安全性。最新结果显示，舒格利单抗联合化疗组较安慰剂组的mPFS显著延长（9.0个月 vs. 4.9个月），客观缓解率（ORR）显著提高（63.4% vs. 40.3%），缓解持续时间（DOR）延长2倍多（9.8个月vs. 4.4个月）。而且，无论鳞癌还是非鳞癌，无论PD-L1表达状态，舒格利单抗组均有获益。安全性方面，舒格利单抗联合化疗组未发生特殊免疫治疗相关不良事件，整体安全性良好。

  两项研究均取得了令人振奋的结果，而更值得关注的是，2022年中国肿瘤整合诊治（CACA）NSCLC诊疗指南据此更新了不可切除局部和晚期驱动基因阴性部分NSCLC免疫治疗推荐方案[3]。在IV期无驱动基因的NSCLC治疗中，基于GEMSTONE-302研究，均新增了舒格利单抗联合化疗作为一线治疗。而基于GEMSTONE-301研究，在不可切除III期NSCLC的治疗中，舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗也获得认可运用于临床。

  指南的更新为临床实践提供了有力指导，王哲海教授也高度肯定了兼具疗效和安全性的舒格利单抗，并表示期待舒格利单抗在临床实践与应用中带来更好的结果。同时提出探索能预测免疫治疗疗效的生物标志物也非常重要，但肿瘤突变负荷（TMB）在疗效预测价值上尚存在争议，MHC-II表达值得进一步探索。

近些年免疫治疗的兴起确实让NSCLC患者看到了未来的希望，GEMSTONE-301研究和GEMSTONE-302研究令人惊艳的结果也为免疫治疗的深入探索起到了推动作用。但同时免疫耐药的问题也显得愈发重要，探寻免疫耐药机制和后续治疗策略成为临床亟需解决的难题。

  本次会议也有不少专家在免疫耐药机制及耐药相关研究进展方面进行精彩演讲并发表个人学术见解。肿瘤免疫涉及众多的调控机制，每一环节均可能出现耐药机制，包括内在影响因素（如抑癌基因失活介导免疫耐药、肿瘤新抗原降低介导获得性耐药产生等）和外在影响因素（免疫微环境的改变）。

  重庆医科大学附属第三医院陈敏教授指出，免疫治疗耐药整体上可分为原发性耐药、获得性耐药、适应性耐药三大类，NSCLC免疫治疗中前两类耐药更为多见，而为克服免疫耐药，临床实践中需要综合评估患者的肿瘤情况和免疫状况，深层次分析耐药原因后予以精准个体化的治疗方案，目前治疗策略包括：①免疫联合治疗：是目前最重要且最有效的措施；②新靶点+新药物；③个体化免疫治疗。

  目前正在探索的破解耐药策略首推免疫联合治疗。相关研究显示，免疫+化疗/放疗方案在晚期NSCLC的一线和后线治疗中均有明确的PFS和OS获益；一线NSCLC使用免疫+化疗+抗血管生成药物有显著生存获益；有研究显示，PD-L1高表达NSCLC患者使用PD-L1抑制剂联合新型免疫检查点抑制剂（如TIGIT抑制剂）有明显PFS获益；另外肿瘤相关抗原疫苗等，也有望成为现有程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1抑制剂的搭档，大量在研新药和临床研究，有望在未来提供更多破解免疫耐药的选择，从而更好地造福患者。

脚踏实地——临床获益面面谈

  免疫治疗已经在研究者的不断探索中取得了长足的发展，多项关键性临床研究获得阳性结果，那么免疫治疗药物在临床实践中效果如何呢？本次会议中来自同济大学附属上海市肺科医院、云南省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院等全国多家医院的数十位专家分享了临床经典案例，以实践出真知。

  在众多病例中，IV期NSCLC伴胸膜转移、骨转移或多发转移的老龄患者等在一线治疗时均选择入组GEMSTONE-302临床研究，使用舒格利单抗联合化疗治疗，疗效达到部分缓解（PR），且有不少病例都暂未出现耐药情况，仍在持续获益，PFS最长的可超过3年。同时，几乎所有患者在治疗过程中均无特殊不良反应，耐受良好，部分轻微治疗相关不良反应，如双下肢轻微酸胀感、恶心等，在给予适当对症处理后也很快好转。舒格利单抗为晚期、脑转移、多处转移、老龄等难治患者均带来了显著获益，且保障了治疗安全性。

  在大会上周彩存教授指出，GEMSTONE-302研究在设计上就有其独特性，是首个同时纳入鳞癌和腺癌患者并获得阳性结果的研究，其中鳞癌患者占比约为40%，且全部患者均为IV期，在当前的治疗局面下，这样的入组标准符合医学伦理和治疗规范，并将重点放在了最需要改善预后的IV期患者群体上。而这些临床真实案例也支持了舒格利单抗的良好疗效，为临床患者带来了显著且长期的生存获益，并提高了生活质量。

图3. 周彩存教授发表个人见解

  另有III期肺鳞癌序贯放化疗后未进展、III期肺腺癌同步放化疗后未进展的患者等，依据GEMSTONE-301研究的结果采用舒格利单抗巩固治疗，疗效达PR或疾病稳定（SD），并长久获益。临床中，由于同步放化疗会增加不良反应的发生概率，且接受同步放化疗的患者大多数会出现复发，5年生存率仅为15%~25%[4]，专家学者长期以来一直致力于探索放化疗后巩固治疗的手段。PACIFIC研究[5]证实了免疫治疗作为巩固治疗方案可以为同步放化疗后未进展的患者带来生存获益，而GEMSTONE-301研究进一步表明舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗，患者均可获得长期生存获益。GEMSTONE-301研究结果为既往接受同步或序贯放化疗的患者提供了免疫抑制剂作为巩固治疗的实践依据。

  此外，在很多病例中还涉及到了多学科诊疗（MDT）。MDT是一种广为推崇的诊疗模式，特别适用于肿瘤患者，已经成为国际上恶性肿瘤诊疗的基本原则，在大多数国家，MDT被认为是癌症患者的首选治疗模式，在肺癌领域，MDT可助力“规范化”、“个体化”诊疗的发展。患者的全病程往往需要不同科室联合参与，包括影像科、胸外科、放疗科、肿瘤内科、呼吸科等学科，专业的MDT能为患者提供精准诊断和个体化治疗方案，有助于患者接受正规、系统、有效和经济的治疗，进而延长患者生存期、提高患者生活质量，让患者最大程度获益。本次会议分享的案例中多位专家充分运用MDT，集各家之所长，为患者制定个体化、安全有效的治疗策略，并达到最优获益。

小结

  六个月的时间，共计16场干货满满的会议着实让人收获颇丰。目前，免疫治疗已成为恶性肿瘤领域最热门的治疗手段之一，多款免疫检查点抑制剂已于临床广泛应用，为患者带来治疗的新希望，尤其是对于晚期肺癌患者，在延长生命长度的同时也保障了生活质量。此次会议为广大肺癌领域专家学者搭建学术研讨平台，分享肺癌免疫治疗新进展以及临床经典病例，博采众见，以推动肺癌免疫治疗策略规范化发展与应用，助力指南更新，最终惠及广大肺癌患者。

参考文献

[1] Qing Zhou, Ming Chen, Ou Jiang, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 ;23(2):209-219.

[2] Zhou CC, et al. A protocol pre-specified interim overall survival (OS) analysis of GEMSTONE-302: A phase 3 study of sugemalimab (suge) versus placebo plus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for patients (pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology. 2022;40(16):9027-9027.

[3] 2022年中国肿瘤整合诊治（CACA）肺癌诊疗指南.

[4] 闫兰芳,武云.局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J].癌症进展,2021,19(19):1957-1960+1973.

[5] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(20): 1919-1929.