嵌合抗原受体修饰T（CAR-T）细胞在B细胞恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效，给癌症患者带来新曙光。因此，欧美和日本等国先后批准CD19 CAR-T细胞用于治疗B细胞白血病及淋巴瘤。然而，在临床应用中发现CAR-T细胞治疗时伴有明显的副作用—炎症因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS），且患者肿瘤负荷越高，CRS发生越强烈；而过强的炎症反应能够致死，这也是CAR-T细胞治疗致死的主要副反应。CAR-T细胞疗法导致CRS的发生机制及控制措施仍是目前备受关注的重要科学问题。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队长期专注于肿瘤免疫治疗和生物机械力研究，在PD-1/PD-L1，CAR-T细胞治疗和细胞软硬研究中均有大量科研产出。最近该团队利用小鼠动物模型及白血病患者肿瘤原代细胞体外培养揭示了CAR-T细胞疗法引起CRS的内在机制。该研究成果发表在 Science Immunology杂志（影响因子 10.551，中科院一区）。
研究者发现将CD19 CAR-T细胞与白血病患者原代肿瘤细胞共培养后，肿瘤细胞出现肿大、膜上吹出小泡并快速裂解，并释放大量Lactate dehydrogenase （LDH）。采用流式细胞术检测发现死亡的肿瘤细胞呈现典型的坏死表型，而非通常认为的凋亡（apoptosis）。研究人员利用本团队开发的AFM成像技术，也观察到与CAR-T细胞接触后的癌细胞膜上形成明显的孔洞。细胞坏死包括坏死性凋亡和GSDMD或GSDME介导的细胞焦亡（pyroptosis）两种方式。进一步将CD19 CAR-T细胞与来自患者的肿瘤细胞、人淋巴瘤细胞株Raji或人B细胞白血病细胞株NALM-6共培养后，发现肿瘤细胞内活化的Cleaved-caspase 3和活化的gasdermin E （GSDME）明显增加。而敲除Raji和NALM-6细胞的GSDME尽管不能抵御CAR-T细胞的杀伤，但几乎完全阻止了因杀伤引起的LDH释放。这主要是由于CAR-T细胞与靶细胞超强的亲和力和线性连接的共刺激信号。总之，CAR-T细胞通过激活靶细胞内Capase-3并活化GSDME诱导肿瘤靶细胞焦亡；同时焦亡的肿瘤细胞释出ATP和HMGB1等损伤因子，激活巨噬细胞内caspase-1-GSDMD和MAPK-NF-kB炎症通路，从而引起炎症因子风暴。该项研究为解决CAR-T疗法副作用提供了潜在的治疗靶点，同时为优化设计新一代更加安全、高效的治疗癌症的CAR-T细胞提供新策略。
在文章刊出之时，美国科学杂志网站便以“Deciphering a cancer treatment’s dark side”为题进行了报道（https://www. sciencemag.org/news/2020/01/deciphering-cancer-treatment-s-dark-side），宾夕法尼亚大学的肿瘤学家和癌症生物学家Saar Gill评论指出，CAR-T细胞治疗的安全性目前仍停留在理论上，这项工作为CAR-T细胞治疗期间免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用提供了非常有趣的启示。
Science News是负责报道全球自然科学、医学、技术进步的美国新闻期刊，成立于1921年，其以题为“Exploding cancer cells can cause serious side effects in CAR-T cell therapies”进行了报道（https://www.sciencenews.org/article/exploding-cancer-cells-can-cause-serious-side-effects-car-t-cell-therapies），旧金山免疫治疗公司ArsenalBio的免疫学家Theodore Giavridis评论道：“这是向前迈出的一大步，黄波团队的研究将促进大家对CRS的了解”。
STAT是总部设在波士顿的面向生物医药的全球性新闻媒体，其也以“Tweaking how CAR-T therapy kills tumors could stop a dangerous side effect, study finds”进行了报道（https://www.statnews.com/2020/01/17/tweaking-how-car-t-therapy-kills-tumors-could-stop-dangerous-side-effect/），吉利德科学公司子公司Kite Pharma的医疗事务副总裁Ibrahim El-Houssieny评论道：“这是非常有趣的研究结果”，其公司的CAR-T细胞产品 Yescarta于2017年被批准用于非霍奇金淋巴瘤。“细胞因子释放综合征一直是我们投入大量精力去研究的领域，正在讨论的解决办法之一就是改进CAR-T细胞，而黄波团队的发现暗示这可能行得通”，他说道。
另外，International Business Times报刊也对本项工作给予报道。
该研究获得国家自然科学基金委和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。本研究所使用临床患者标本由郑州大学第一附属医院张毅教授团队提供。